Iptacopan, der erste Komplementfaktor-B-Inhibitor von Novartis, ist wirksam bei der Behandlung der C3-Glomerulopathie (C3G)!

Novartis gab kürzlich bekannt, dass eine klinische Phase-2-Studie (NCT03832114) zur Bewertung des ersten oralen selektiven Faktor-B-Inhibitors Iptacopan (LNP023) zur Behandlung von Patienten mit C3-Glomerulopathie (C3G) in beiden Patientenkohorten den primären Endpunkt erreicht hat. Diese Daten werden auf der Jahrestagung 2021 der American Society of Nephrology (ASN) veröffentlicht.

C3G ist eine extrem seltene und schwere primäre Glomerulonephritis, die durch eine Störung der Komplementregulation gekennzeichnet ist. Die jährliche Inzidenz der Krankheit weltweit beträgt 1-2 Teile pro Million. Es gibt etwa 10.000 Fälle in den USA, etwa 10.500 Fälle in Europa, etwa 3.200 Fälle in Japan und etwa 32.000 Fälle in China. C3G wird normalerweise bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen diagnostiziert. Die Prognose der Krankheit ist sehr schlecht. Etwa 50 % der Patienten entwickeln innerhalb von 10 Jahren eine Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD), und 50-70 % der Patienten erleiden nach einer Nierentransplantation einen Rückfall.

Iptacopan ist der erste orale Faktor-B-Inhibitor, der vom Novartis Institute of Biomedical Research entdeckt wurde. Faktor B ist eine Schlüssel-Serinprotease im alternativen Weg des Komplementsystems. Iptacopan hat das Potenzial, die erste zielgerichtete Therapie zu werden, um den Fortschritt der C3G-Dialyse zu verzögern. Im Oktober 2021 wurde iptacopan von der British Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA), dem National Institute of Health and Clinical Optimization (NICE) und der Scottish Medical Federation (SMC) gemeinsam der"Innovation Passport&verliehen. quot; zur Behandlung von C3G."Qualifikationen.

Bei der angekündigten ASN-Jahresversammlung handelt es sich um eine offene, nicht randomisierte Phase-2-Studie mit 2 Kohorten, die darauf abzielt, die Behandlung von C3G-Patienten, die sich noch keiner Nierentransplantation unterzogen haben (Kohorte A) mit Iptacopan' eine Nierentransplantation erhalten haben und sich anschließend einer Organtransplantation unterziehen. Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Patienten mit C3G-Rezidiv (Kohorte B). In der Studie erhielten die Patienten zusätzlich zur Hintergrundtherapie 12 Wochen lang orales Iptacopan (200 mg, zweimal täglich). Der primäre Endpunkt der Kohorte A war die Reduktion der Proteinurie (gemessen durch UPCR 24h) vom Ausgangswert bis zur 12. Behandlungswoche. Der primäre Endpunkt der Kohorte B war die Veränderung des C3-Ablagerungsscores vom Ausgangswert bis zur 12. Woche der Nierenbiopsie (basierend auf Immunfluoreszenzmikroskopie). Nach Abschluss der Studie können sich alle Patienten für eine kontinuierliche Iptacopan-Behandlung in der Langzeit-Verlängerungsstudie (NCT03955445) entscheiden.

Die endgültige Analyse zeigte, dass: (1) Bei Patienten in Kohorte A (n=16) die Proteinurie in der 12. Behandlungswoche signifikant um 45% gegenüber dem Ausgangswert reduziert war (gemessen durch UPCR 24 h, p=0,0003); (2) Bei Patienten in Kohorte B (in n=7) war in der 12. Behandlungswoche die C3-Proteinablagerung gegenüber dem Ausgangswert signifikant reduziert (gemessen durch Nierenbiopsie-C3-Score, p=0,0313). (Hinweis: 11 Patienten wurden in Kohorte B aufgenommen, aber nur 7 Patienten haben Daten zur Analyse des primären Endpunkts der C3-Proteinablagerung)

Darüber hinaus zeigten beide Kohorten eine starke und kontinuierliche Hemmung der Aktivität des Komplementersatzweges und eine Normalisierung der Serum-C3-Spiegel während der 12-wöchigen Behandlung. In den gepoolten Daten der beiden Kohorten, bewertet anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR), blieb die Nierenfunktion nach 12 Wochen stabil (ein durchschnittlicher Anstieg von 1,04 ml/min im Vergleich zum Ausgangswert). Daten aus der zuvor eingereichten verlängerten Langzeitstudie (NCT03955445) zeigten, dass die Nierenfunktion von 7 Patienten, die 6 Monate lang behandelt wurden, zu diesem Zeitpunkt erhalten blieb, was darauf hindeutet, dass eine verlängerte Iptacopan-Behandlung das Auftreten eines Nierenversagens verlängern oder sogar verhindern kann.

In der abschließenden Analyse zeigte Iptacopan eine gute Sicherheit und Verträglichkeit, und es gab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen, von denen vermutet wurde, dass sie mit Iptacopan in Zusammenhang stehen.

Edwin Wong, ein Nephrologe an der Newcastle University im Vereinigten Königreich, der leitende Forscher der Studie, sagte:"Die auf der ASN-Jahresversammlung veröffentlichten Daten detailliert das Potenzial von Iptacopan für die Behandlung von C3G-Patienten und das Potenzial für die Behandlung von Patienten mit C3G-Rezidiven nach Nierentransplantation. Diese Ergebnisse sind diese Ergebnisse. Es ist wichtig für C3G-Patienten, da Proteinurie ein wichtiger Risikoprädiktor für das Fortschreiten einer Nierenerkrankung ist und die Ablagerung von C3-Protein schließlich zu Entzündungen und Nierenschäden führt.&Zitat;

John Tsai, Leiter der globalen Arzneimittelentwicklung und Chief Medical Officer von Novartis Pharmaceuticals, sagte: „C3G ist eine verheerende Krankheit. Patienten können schließlich einer Nierendialyse oder einer Nierentransplantation gegenüberstehen. Da es derzeit keine zugelassene Behandlung gibt, kann es die Nierenfunktion verzögern. Es besteht ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf für die Behandlung des Fortschreitens des Versagens. Diese Daten zeigen, dass Iptacopan den Schlüsselfaktor von C3G – den alternativen Komplementweg – stark und spezifisch hemmen kann. Die Ergebnisse zeigen auch, dass Iptacopan das Potenzial hat, die ersten C3G-Patienten zu versorgen. Für eine zielgerichtete Therapie rekrutieren wir aktiv Patienten für die Teilnahme an der wichtigen Phase-III-Studie appEAR-C3G.&Zitat;

Chemische Struktur von Iptacopan

Iptacopan ist ein erstklassiger, oraler, potenter, selektiver, niedermolekularer und reversibler Faktor-B-Inhibitor. Faktor B ist eine Schlüssel-Serinprotease im alternativen Weg des Komplementsystems.

Derzeit wird Iptacopan entwickelt, um viele komplementgesteuerte Nierenerkrankungen (CDRD) mit erheblichem ungedeckten medizinischen Bedarf zu behandeln, darunter C3G, IgA-Nephropathie, atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS), membranöse Nephropathie (MN) und die seltene Blutkrankheit Paroxysmal nächtliche Hämoglobinurie (PNH).

Die veröffentlichten Phase-2-Daten zeigten, dass: (1) die Behandlung von IgAN mit Iptacopan die Proteinurie reduziert und die Nierenfunktion stabilisiert; (2) Behandlung von C3G reduzierte die Rate des Abfalls der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) und stabilisierte die Nierenfunktion; (3) Die Behandlung von PNH reduziert die intravaskuläre und extravaskuläre Hämolyse signifikant, was es den meisten Patienten ermöglicht, ohne Bluttransfusion eine schnelle und lang anhaltende Besserung zu erreichen.

Obwohl Novartis 35 Jahre Erfahrung in der Behandlung von Nierentransplantationen hat, ist Iptacopan die erste Behandlung von CDRD in der Pipeline zur Behandlung von Nierenerkrankungen. Das Ziel von Novartis besteht darin, den Behandlungsansatz zu ändern, indem es auf einen der Hauptgründe für diese seltenen und fortschreitenden Krankheiten abzielt, der das Potenzial hat, das Leben von CDRD-Patienten ohne Dialyse zu verlängern.