PARP-Hemmer Olaparib Prostatakrebs-Marktanwendung erhält Prioritätsprüfung

Am 20. Januar 2020 gaben AstraZeneca und Merck bekannt, dass Lynparza (olaparib) eine ergänzende neue Arzneimittelanwendung für metastasierungskarationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC) in den Vereinigten Staaten akzeptiert und prioritär überprüft wurde, die schädliche oder vermutete Patienten mit schädlicher Keimbahn oder homologe Rekombinationsreparatur-Genmutationen (HRRm) mit sich führen, die nach vorheriger Behandlung mit neuen Hormonmedikamenten fortgeschritten sind. Das PDUFA-Datum ist für das zweite Quartal 2020 festgelegt.

Die Prioritätsprüfung der FDA basiert auf den Ergebnissen der Phase-3-Studie PROfound, die auf der ESMO-Konferenz 2019 angekündigt wurde. Die Ergebnisse der PROfound-Studie zeigen, dass Lynparza ein signifikantes Risiko für das Fortschreiten der Krankheit oder den Tod auf der Grundlage eines Hazard Ratio von 0,34 (p<0.0001) compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide="" in="" mcrpc="" patients="" with="" brca1="" 2="" or="" atm="" mutations.="" a="" 66%="" reduction="" was="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" trial="" also="" showed="" that="" in="" the="" overall="" trial="" population="" of="" mcrpc="" patients="" with="" hrr="" mutations="" (hrrm)="" (patients="" with="" brca1="" 2,="" atm,="" cdk12,="" or="" 11="" other="" hrrm="" gene="" mutations),="" based="" on="" a="" hazard="" ratio="" of="" 0.49="" (p=""><0.0001), lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%="" compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide,="" a="" key="" secondary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" safety="" and="" tolerability="" characteristics="" of="" lynparza="" in="" the="" profound="" trial="" are="" consistent="" with="" those="" observed="" in="" previous="" clinical="" trials.="" profound="" is="" the="" first="" aggressive="" phase="" 3="" trial="" to="" test="" targeted="" therapies="" in="" prostate="" cancer="" patients="" with="" biomarker="">

PROfound ist ein prospektives, multizentrisches, randomisierte, offene Phase-3-Studie zur Bewertung des Krankheitsverlaufs von Lynparza im Vergleich zu Enzalutamid oder Abirateron nach vorheriger Behandlung mit einer neuen Hormontherapie gegen Krebs und in der gleichen Wirksamkeit und Sicherheit von patienten mit metastasierungsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) mit Mutationen in 15 Genen, die mit dem Source-Rekombinantant-Reparaturweg (HRR) verbunden sind, einschließlich BRCA1/ 2, ATM und CDK12. Radiologisches progressionsfreies Überleben (rPFS) bei Patienten mit mRCARPC mit einer primären BRCA1 / 2 oder ATM-Mutation. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das rPFS des HRRm-Gens (BRCA1 / 2, ATM, CDK12 und 11 andere HRRm-Gene). Die Ergebnisse zeigten, dass Lynparza eine statistisch und klinisch signifikante Verbesserung des radiologischen progressionsfreien Überlebens (rPFS) des primären Endpunkts hatte, wodurch die mediane Überlebenszeit bis zur krankheitsfreien Progression von mCRPC-Patienten mit BRCA1 /2- oder ATM-Mutationen auf 7,4 Monate verbessert wurde. Die mediane Überlebenszeit von Patienten, die mit Abirateron oder Enzalutamid behandelt wurden, betrug 3,6 Monate, und das Risiko für das Fortschreiten der Erkrankung oder den Tod wurde um 66 % reduziert (HR 0,34 [95% CI, 0,25-0,47], p<0.0001). the="" trial="" also="" reached="" key="" secondary="" endpoints="" of="" rpfs="" in="" the="" overall="" hrrm="" population,="" lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%,="" and="" the="" median="" rpfs="" improved="" by="" 5.8="" months="" compared="" to="" patients="" receiving="" abiraterone="" or="" enzalutamide.="" the="" rpfs="" was="" 3.5="" months="" (hr="" 0.49="" [95%="" ci,="" 0.38-0.63],="" p=""><>

Prostatakrebs ist die zweithäufigste Krebsart bei Männern, mit schätzungsweise 1,3 Millionen neu diagnostizierten Fällen weltweit im Jahr 2018, mit einer hohen Sterblichkeitsrate. Das Auftreten von Prostatakrebs wird oft von männlichen Sexualhormonen namens Androgene angetrieben, einschließlich Testosteron. Obwohl die Verwendung von Androgen-Entzugstherapie blockiert die Auswirkungen von männlichen Sexualhormonen, mCRPC tritt immer noch auf, wenn Prostatakrebs wächst und sich auf andere Teile des Körpers ausbreitet. Etwa 10-20% der Männer mit fortgeschrittenem Prostatakrebs werden CRPC innerhalb von 5 Jahren entwickeln, von denen mindestens 84% zum Zeitpunkt der Diagnose von CRPC metastasiert haben. Bei Männern ohne Metastasen zum Zeitpunkt der CRPC-Diagnose sind 33% wahrscheinlich, Metastasen innerhalb von zwei Jahren zu entwickeln. Trotz der erhöhten Anzahl von Behandlungen für Männer mit mCRPC, die 5-Jahres-Überlebensrate bleibt niedrig. Bei metastasierendem Prostatakrebs werden etwa 20% -25% der Patienten DNA-Reparatur-Gendefekte haben. Die häufigsten sind BRCA1- und BRCA2-Genmutationen. Andere genetische Mutationen sind PALB2, ATM und CDK12. HRR ist ein DNA-Reparaturprozess, der eine hochtreue, fehlerfreie Reparatur beschädigter DNA in Form von Doppelstrangbrüchen und Querverbindungen (etc.) ermöglicht. Wenn DNA-Schäden nicht richtig repariert werden, führt dies zu genomischer Instabilität und schürt die Ursache von Krebs. Mangel an HRR führt zu einer beeinträchtigten Fähigkeit, beschädigte DNA zu reparieren und ist ein Merkmal von Krebszellen und ist ein Ziel für PARP-Hemmer wie Lynparza. PARP-Inhibitoren blockieren die Reparatur von DNA-Schäden, indem sie PARP erfassen (wodurch die Replikationsgabeln zum Stillstand kommen und sie zusammenbrechen) und DNA-Doppelstrangbrüche (wodurch Krebszellen sterben), die an DNA-Einstrangbrüche binden.

Lynparza (olaparib) ist ein erstklassiger PARP-Hemmer und die erste zielgerichtete Therapie für DNA-Defekte (DDR) wie BRCA1- und/oder BRCA2-Mutationen. Die Hemmung von PARP mit Lynparza führt zur Erfassung von PARP, das an einsträngige Brüche in der DNA bindet, Replikationsgabeln stagnieren, kollabieren und DNA-Doppelstrangbrüche und Krebszelltod. Lynparza wurde erstmals im Dezember 2014 von der FDA für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs mit BRCA-Keimlin-Genmutationen zugelassen und wurde zum weltweit ersten zugelassenen PARP-Hemmer und hat nun die FDA-Zulassung für Eierstockkrebs, Eileiterkrebs und Peritoneumkrebs, Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs erhalten.

Im August 2018 wurde Lynparza (Markenname Lipitor) für die Vermarktung in China zugelassen, und es ist auch das erste neue Ovarialkarzinom-gezielte Medikament in China eingeführt. Vor einer Woche wurde die Erstlinien-Erhaltungstherapie der Olaparib-Kombinationstherapie für Patienten mit spezifischem fortgeschrittenem Eierstockkrebs prioritär untersucht. Der PDUFA-Termin ist ebenfalls auf das zweite Quartal 2020 festgelegt.