Pfizers ALK-Hemmer Lorbrena der dritten Generation wurde von der US FDA zugelassen, um seine Indikationen zu erweitern!

Pfizer gab kürzlich bekannt, dass die US Food and Drug Administration (FDA) eine zusätzliche neue Arzneimittelanwendung (sNDA) für das gezielte Krebsmedikament Lorbrena (Lorlatinib) zugelassen hat, um ihre Indikationen zu erweitern: für die Erstlinienbehandlung von anaplastischem Lymphom Erwachsene Patienten mit ALK-positivem metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Die sNDA wurde im Rahmen des Echtzeit-Onkologie-Überprüfungsprogramms (RTOR) der FDA zugelassen, und diese Zulassung verwandelte auch die beschleunigte Zulassung im Jahr 2018 in eine vollständige Zulassung.

Lorbrena ist ein ALK-Hemmer der dritten Generation, der speziell entwickelt wurde, um die häufigsten Tumormutationen zu hemmen, die die Resistenz gegen aktuelle Medikamente antreiben, und um das Problem der Hirnmetastasierung an der häufigsten Stelle der ALK-positiven NSCLC-Krankheitsprogression zu lösen. Bei ALK-positiven Lungenkrebspatienten haben bis zu 40% zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Hirnmetastasen.

Diese erweiterte Indikationszulassung basiert auf Daten aus der wichtigsten Phase-3-CROWN-Studie. Dies ist eine Kopf-an-Kopf-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von zwei ALK-gezielten Krebsmedikamenten, Lorbrena und Xalkori (Crizotinib, Crizotinib) in der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem ALK+NSCLC bewertete. Die Daten zeigen, dass die Lorbrena-Behandlung im Vergleich zu Xalkori das Risiko für das Fortschreiten oder Denleben von Krankheiten signifikant um 72 % reduziert (HR=0,28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;complete="" response="" rate="" (cr:="" 71%="" vs="" 8%),="" the="" duration="" of="" intracranial="" response="" (ic-dor)="" ≥="" 12="" months,="" the="" proportion="" of="" patients="" was="" significantly="" higher="" (79%="" vs="">

Biomarker-basierte Medikamente haben die Prognose von ALK-positiven NSCLC-Patienten verbessert, aber innovative Therapien sind immer noch erforderlich, um das Fortschreiten der Krankheit zu verzögern. Die Ergebnisse der CROWN-Studie zeigen, dass Lorbrena das Potenzial hat, eine First-Line-Behandlungsoption zu werden, um die klinische Praxis von ALK-positivem NSCLC zu ändern. Relevante Daten wurden in der internationalen Fachzeitschrift "New England Journal of Medicine" (NEJM) veröffentlicht. Siehe: First-Line Lorlatinib oder Crizotinib bei Fortgeschrittenem ALK-positivem Lungenkrebs.

Lungenkrebs ist weltweit die häufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle. NSCLC ist für ca. 80-85% der Lungenkrebserkrankungen. ALK-positive Tumoren machen etwa 3-5% der NSCLC-Fälle aus. Vor dem Start gezielter Therapien und Immuntherapie betrug die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC nur 5%.

Xalkori ist das weltweit erste ALK-Medikament, das von Pfizer auf den Markt gebracht wurde. Dieses Medikament ist die erste Generation von anaplastischen Lymphomkinase (ALK) Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI). Seit seiner Einführung im Jahr 2011 hat es das fortgeschrittene Stadium stark verändert. Klinische Behandlung von ALK+NSCLC-Patienten.

Lorbrena ist die alK-TKI der dritten Generation, die im November 2018 von der US FDA für die Behandlung von Patienten mit ALK-positivem metastasierendem NSCLC, insbesondere: (1) die erste Generation des ALK-Inhibitors Xalkori und mindestens einen weiteren ALK-Inhibitor (2) der ALK-Inhibitor der zweiten Generation alectinib (Markenname: Alecensa, Novartis) oder Certinib (Markenname: Zykadia, Roche) ist die Erstlinienbehandlung von metastasierender Erkrankung bei Patienten, deren Erkrankung fortschreitet; (2) Die Krankheit schreitet fort, nachdem sie den ALK-Inhibitor Alectinib der zweiten Generation (Markenname: Alecensa, Novartis) oder Certinib (Markenname: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) zur Erstlinienbehandlung von metastasierenden Erkrankungen von Patienten erhalten hat.

Basierend auf der Tumorremissionrate und der Dauer der Remission erhielt Lorbrena eine beschleunigte Zulassung von der FDA für die oben genannten Indikationen. Die CROWN-Studie ist eine bestätigende Phase-III-Studie, die darauf abzielt, die beschleunigte Zulassung in die vollständige Zulassung umzuwandeln. Basierend auf den positiven Ergebnissen der CROWN-Studie werden diese Daten im Rahmen des US FDA Real-time Oncology Review (RTOR)-Pilotprojekts überprüft und mit anderen Regulierungsbehörden geteilt, um die vollständige Zulassung zu unterstützen und die Zulassung für Lorbrenas Erstlinienbehandlung zu beantragen. Indikationen: Yu behandelt Patienten mit ALK-positivem metastasierendem NSCLC, die zuvor nicht behandelt wurden.

Andy Schmeltz, Global President of Pfizer Oncology, sagte: "Seit mehr als zehn Jahren ist Pfizer ein Pionier bei der Bereitstellung von biomarkergesteuerten Therapien und der Erfüllung der vielfältigen und sich entwickelnden Bedürfnisse von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Lorbrena hat sich zu einem der fortschrittlichsten Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC entwickelt. Ein revolutionäres Medikament, das von der FDA in der Erstlinienbehandlung zugelassen wurde, bedeutet, dass wir unsere Hoffnungen jetzt auf mehr Patienten ausdehnen können."

CROWN ist eine globale, randomisierte, offene, parallele, zweiarmige Phase-3-Studie, in der 296 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC aufgenommen wurden, die zuvor keine Behandlung erhalten hatten (naiv). In der Studie wurden diese Patienten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 zugeordnet und erhielten Lorbrena-Monotherapie (n=149) oder Xalkori-Monotherapie (n=147). Der primäre Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS) basierend auf einer blinden unabhängigen zentralen Überprüfung (BICR). Sekundäre Endpunkte sind PFS, Gesamtüberleben (OS), objektive Ansprechrate (ORR), intrakranielle sORR und Sicherheit auf der Grundlage der Bewertung des Forschungsforschers.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie in der vorab festgelegten Zwischenanalyse den primären Endpunkt erreichte: Nach den BICR-Bewertungsergebnissen, verglichen mit Xalkori (Crizotinib), hatte die Lorbrena-Behandlung eine statistisch signifikante und klinisch signifikante Verbesserung des PFS ( HR=0,28; 95%CI: 0,19-0,41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

In Bezug auf sekundäre Endpunkte waren die OS-Daten zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse noch nicht ausgereift. In Bezug auf ORR betrug die Lorbrena-Gruppe 76% (95% CI: 68-83) und die Xalkori-Gruppe 58% (95% CI: 49-66). Darüber hinaus zeigte Lorbrena im Vergleich zu Xalkori eine verbesserte intrakranielle Aktivität: 96% (95% CI: 91-98) der Patienten in der Lorbrena-Gruppe hatten nach 12 Monaten keine Progression des Zentralnervensystems (ZNS), verglichen mit 60 in der Xalkori-Gruppe % (95%CI: 0,49-0,69). Bei Patienten mit Hirnmetastasen (n=30) betrug der intrakranielle ORR in der Lorbrena-Gruppe 82% (95%CI: 0,57-0,96; n=14), und die Xalkori-Gruppe betrug 23% (95%CI: 0,05-0,54, n =3) Die vollständige intrakraniale Ansprechrate (CRR) betrug 71% bzw. 8%.

In dieser Studie, Nebenwirkungen (AEs), die bei mehr als 20% der Patienten in der Lorbrena-Gruppe aufgetreten sind, waren Hypercholesterinämie (70%), Hypertriglyceridämie (64%), Ödeme (55%), und Gewichtszunahme ( 38%), periphere Neuropathie (34%), kognitive Funktion (21%) und Durchfall (21%). 72% der Lorbrena-Gruppe und 56% der Xalkori-Gruppe hatten Nebenwirkungen der Note 3 oder 4. Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3 oder 4 in der Lorbrena-Gruppe waren Hypertriglyceridämie (20%), Gewichtszunahme (17%), Hypercholesterinämie (16%) und Bluthochdruck (10%). Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Abbruch führten, traten bei 7% der Patienten in der Lorbrena-Gruppe und 9% in der Xalkori-Gruppe auf.