PI3Kδ-Inhibitor Zandelisib bei der Behandlung von B-Zell-Malignomen: Die Gesamtansprechrate beträgt 82-100%!

MEI Pharma und sein globaler Partner Kyowa Kirin haben kürzlich die neuesten Daten zum oralen selektiven Phosphatidylinositol-3-Kinase-Delta (PI3K-Delta)-Inhibitor Zandelisib (ME-401) zur Behandlung von bösartigen B-Zell-Tumoren bekannt gegeben.

Die Ergebnisse zeigten, dass bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL), die innerhalb von 24 Monaten nach der Erstlinien-Chemotherapie eine Krankheitsprogression (POD24) aufwiesen, Zandelisib (mit und ohne Rituximab) verabreicht wurde. Die Gesamtansprechrate (ORR) der Behandlung betrug 82 % und die ORR erreichte 93 % bei Patienten ohne POD24. Darüber hinaus hat die Kombinationstherapie von Zandelisib und Zanubrutinib (Zebutinib, BeiGene BTK-Inhibitor) bei der Behandlung rezidivierter oder refraktärer B-Zell-Malignome mit einem optimierten Dosierungsschema eine ORR von 100 % erreicht. Detaillierte Daten werden auf der Jahrestagung 2021 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) Anfang Juni dieses Jahres bekannt gegeben.

Zandelisib (ME-401) ist ein oraler Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Delta-Inhibitor, der derzeit untersucht wird. PI3Kδ-Inhibitoren werden in der Regel in Krebszellen überexprimiert und spielen eine Schlüsselrolle bei der Proliferation und dem Überleben von hämatologischen Tumoren. Zandelisib zeigt eine hohe Selektivität für PI3Kδ-Subtypen und weist andere Wirkstoffeigenschaften auf als andere PI3Kδ-Inhibitoren. Dieses Medikament hat das Potenzial, ein erstklassiger PI3Kδ-Inhibitor zu werden. Seine klinischen Eigenschaften deuten darauf hin, dass es als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Krebsmedikamenten die Möglichkeit hat, eine Reihe von B-Zell-Malignomen zu lösen. Derzeit evaluiert MEI Zandelisib zur Behandlung von Patienten mit verschiedenen B-Zell-Malignomen. Im Jahr 2020 hat die US-amerikanische FDA dem Zandelisib den Fast-Track-Status (BTD) zuerkannt.

Molekülstruktur von Zandelisib (Bildquelle: invivochem.com)

Die neuesten Daten aus der Phase 1b-Studie zu Zandelisib zur Behandlung von r/r FL:

Die laufende klinische Studie der Phase 1b ist eine mehrarmige, offene Dosisoptimierungsstudie und verwendet Zandelisib derzeit als Monotherapie und in Kombination mit anderen Therapien zur Behandlung von r/r-B-Zell-Malignomen. Die in diesem Bericht angegebenen Daten beziehen sich auf Patienten mit einem intermittierenden Schema (intermittierendes Schema, IS): 60 mg einmal täglich für 2 Zyklen (28 Tage/Zyklus) und dann intermittierende Verabreichung, d ) 60 mg einmal täglich für die ersten 7 Tage. Insgesamt 37 Patienten mit r/r FL erhielten das intermittierende Dosierungsschema von Zandelisib, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Rituximab. Von 37 Patienten mit r/r FL hatten 22 POD24. POD24 ist ein starker Prädiktor für das FL-Gesamtüberleben.

Daten zur Gesamtansprechrate (ORR): Bei 37 Patienten mit r/r FL betrug die ORR 87 % und die vollständige Ansprechrate (CR) 27 %. Die ORR betrug 82 % bei POD24-Patienten und 93 % bei Nicht-POD24-Patienten. Die CR betrug 18 % bei POD24-Patienten und 40 % bei Nicht-POD24-Patienten.

Klinische Daten von Zandelisib bei der Behandlung von FL

Remissionsdauer (DOR): Die mediane DOR von Patienten mit POD24 und Nicht-POD24 wurde noch nicht erreicht. Die mediane Nachbeobachtungszeit für POD24-Patienten betrug 15,8 Monate (Spanne: 5,6–33,1) und die mediane Remissionsdauer bei Nicht-POD24-Patienten betrug 17 Monate (Spanne: 1,2–28,6).

Progressionsfreies Überleben (PFS): Das mediane PFS von POD24-Patienten beträgt 12,5 Monate und das mediane PFS von Nicht-POD24-Patienten ist noch nicht erreicht. Die mediane Nachbeobachtungszeit für POD24-Patienten betrug 19,4 Monate (Spanne: 1,8–36,5) und die mediane Remissionsdauer bei Nicht-POD24-Patienten betrug 18,2 Monate (Spanne: 3,0–30,4).

Nebenwirkungen: Zandelisib wird im Allgemeinen gut vertragen. Es gab keinen Unterschied bei den Nebenwirkungen zwischen der POD24-Gruppe und der Nicht-POD24-Gruppe. Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen (TEAE) während der Behandlung betrug 8 % (n=3).

Dr. John Pagel, Prüfarzt der Zandelisib-Studie und Direktor für hämatologische Malignome am Schwedischen Krebszentrum, sagte: „Bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (r/r FL) kommt es innerhalb von 24 Monaten nach der Erstlinien-Chemoimmuntherapie (POD24 .) zu einer Krankheitsprogression ), verglichen mit r/r FL-Patienten, die nach 24 Monaten einen Rückfall erlitten (non-POD24), ist die Langzeitprognose schlecht und es besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen. Die heute gemeldeten positiven Ergebnisse deuten darauf hin, dass Zandelisib das Potenzial hat, Hochrisiko-R/R-FL-Patienten zu sein, die eine neue Behandlungsoption bieten.&Zitat;

Die neuesten Daten der Phase-Ib-Studie zu Zandelisib in Kombination mit Zanubrutinib zur Behandlung von bösartigen B-Zell-Tumoren:

Die laufende klinische Studie der Phase 1b ist eine mehrarmige, offene Dosisoptimierungsstudie und verwendet Zandelisib derzeit als Monotherapie und in Kombination mit anderen Therapien zur Behandlung von r/r-B-Zell-Malignomen. Die Daten in diesem Bericht stammen von 20 Patienten, die eine Kombinationstherapie mit Zandelisib und Zanubrutinib erhielten. Zwei Dosierungsschemata wurden untersucht: Gruppe A erhielt 60 mg Zandelisib einmal täglich über 8 Wochen, dann die ersten 7 Tage jedes Zyklus (28 Tage/Zyklus), Zanubrutinib-Dosis 160 mg oral zweimal täglich. Gruppe B erhielt 60 mg Zandelisib einmal täglich, beginnend mit dem ersten Zyklus der ersten 7 Tage jedes Zyklus (28 Tage/Zyklus), und die Zanubrutinib-Dosis betrug zweimal täglich 80 mg oral. 7 Patienten wurden in Gruppe A aufgenommen (1 FL, 3 CLL, 1 MZL, 1 MCL, 1 DLBCL/HGBCL) und 13 Patienten in Gruppe B (7 FL, 2 CLL, 1 Fall MZL, 3 Fälle DLBCL/HGBCL). Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit, Unverträglichkeit oder Widerruf der Einwilligung.

Klinische Daten zu Zandelisib bei der Behandlung von B-Zell-Malignomen

Gesamtansprechrate (ORR): Unter allen auswertbaren r/r indolenten B-Zell-Malignomen und CLL-Patienten beträgt die ORR 100 %. 2 Fälle von DLBCL/HGBCL zeigten jedoch keine Remission. Die Remission ist lang anhaltend mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,6 Monaten (0,6-21,3) und die meisten Remissionspatienten werden noch immer behandelt.

Von den 8 Patienten mit FL erreichten 2 (25%) eine vollständige Remission oder eine komplette Remission mit unvollständiger Wiederherstellung der Blutbildzahl (CR/CRi=25%) und 2 der 5 Fälle von CLL (40%) erreichten CR/CRi .

Im abgeschlossenen Teil der Studie wurde Zandelisib 60 mg einmal täglich ab dem ersten Zyklus (28 Tage/Zyklus) in den ersten 7 Tagen jedes Zyklus (28 Tage/Zyklus) in Kombination mitZanubrutinibDosis 80 mg oral zweimal täglich. Dieses Dosierungsschema gilt für alle B-Zellen Bösartige Tumoren werden gut vertragen. Die Kombination von Arzneimitteln in dem optimierten Dosierungsschema der Gruppe B verursacht keine zusätzliche Toxizität für jedes Arzneimittel allein.

Der Forscher und Assistenzprofessor der Harvard Medical School und des Massachusetts General Hospital Cancer Center Jacob Soumerai, MD, sagte:"Die heute gemeldeten Daten über die kombinierte Anwendung von Zandelisib und Zanubrutinib sind ermutigend, sowohl in Bezug auf die anfängliche Sicherheit als auch Wirksamkeit. Und die Ausweitung der Bewertung oraler Kombinationspräparate für verschiedene B-Zell-Malignome unterstützen.&Zitat;