US FDA genehmigt Amgen Lumakras: die weltweit erste gezielte KRAS-Therapie

Amgen (AMGEN) gab kürzlich bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) das zielgerichtete Krebsmedikament Lumakras (Sotorasib, AMG 510) zugelassen hat, das ein KRASG12C-Inhibitor zur Behandlung von mindestens einem ist, das zuvor eine systemische Therapie erhalten hat und Eine von der FDA zugelassene Testmethode bestätigte das Vorhandensein von KRAS G12C-Mutationen, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) bei erwachsenen Patienten. Lumakras erhält eine beschleunigte Zulassung basierend auf den Daten zur Gesamtansprechrate (ORR) und Dauer des Ansprechens (DoR), und die weitere Zulassung für diese Indikation hängt von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in bestätigenden klinischen Studien ab.

Es ist erwähnenswert, dass Lumakras die erste gezielte KRAS-Therapie ist, die nach fast 40 Jahren Forschung zugelassen wurde. Es ist das erste und einzige Target, das für die Behandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC-Patienten mit KRAS-G12C-Mutationen zugelassen ist. Zur Therapie. Jedes Jahr gibt es weltweit 2,2 Millionen neu diagnostizierte Lungenkrebsfälle, und NSCLC macht etwa 84 % aus. KRAS-Mutationen machen etwa 25 % der NSCLC-Mutationen aus; unter ihnen ist KRAS G12C eine der häufigsten Treibermutationen bei NSCLC und ist jetzt ein"drugable" Ziel. In den Vereinigten Staaten tragen etwa 13% der Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC die KRAS-G12C-Mutation.

Der Wirkstoff von Lumakras ist Sotorasib, der als erster KRAS-G12C-Hemmer in die klinische Entwicklung geht. Anfang Dezember 2020 hat die US-amerikanische FDA Sotorasib die Breakthrough Drug Qualification (BTD) und die Real-time Oncology Review Qualification (RTOR) erteilt. Ende Januar 2021 wurde Sotorasib vom Center for Drug Evaluation (CDE) der National Medical Products Administration (NMPA) von China die Breakthrough Therapy Drug Qualifikation verliehen. Dies ist das erste Mal, dass Amgen ein"Durchbruchstherapie-Medikament" Zertifizierungsantrag in China, und es ist auch das erste"Durchbruchstherapie-Medikament" Zertifizierungsantrag, da eine strategische Kooperation mit BeiGene eingegangen ist.

Neben der Zulassung von Lumakras hat die FDA auch die beiden begleitenden diagnostischen Produkte QIAGEN therascreen KRAS RGQ PCR Kit (QIAGEN GmbH) und Guardant360 CDx (Guardant Health) zugelassen. Die Produkte der QIAGEN GmbH'erkennen Tumorgewebe und die Produkte von Guardant Health'werden verwendet, um Plasmaproben zu erkennen, um festzustellen, ob Lumakras für die Behandlung von Patienten geeignet ist. Wenn die Mutation in der Plasmaprobe nicht nachgewiesen wird, sollte der Tumor des Patienten&getestet werden.

David M. Reese, Executive Vice President für Forschung und Entwicklung bei Amgen, sagte: „Die Zulassung von Lumakras durch die FDA ist ein Durchbruch für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit KRAS-G12C-Mutationen. Eine gezielte Therapie für Mutationen, die bisher schwer vorhersehbar waren. KRAS fordert Krebsforscher seit mehr als 40 Jahren heraus, und viele Leute halten es für"nicht behandelbar.&Zitat; Für Amgen-Wissenschaftler und Forscher klinischer Studien Das Lumakras-Entwicklungsprojekt ist ein Wettlauf gegen den Krebs. Vom ersten Patienten, der das Medikament einnimmt, bis zur aktuellen behördlichen Zulassung in den USA haben sie dieses neue Medikament in weniger als 3 Jahren erfolgreich an Patienten gebracht.&Zitat;

Der leitende Forscher Bob T.Li vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center sagte:"Lumakras stellt einen Durchbruch in der Onkologie dar und wird das Behandlungsmodell von KRAS-G12C-Mutation-positiven NSCLC-Patienten verändern. Die Prognose von NSCLC-Patienten, bei denen nach der Erstlinienbehandlung eine Progression eingetreten ist Schlecht, mit begrenzten verfügbaren Behandlungsoptionen. Lumakras ist die erste gezielte KRAS-Therapie, die nach fast 40 Jahren Forschung zugelassen wurde und wird diesen Patienten eine neue Option bieten.&Zitat;

Diese Zulassung basiert auf den positiven Ergebnissen der Patientenkohorte mit fortgeschrittenem NSCLC in der Phase-II-Studie CodeBreaK 100. Diese Studie ist die größte klinische Studie, die jemals an einer Patientenpopulation mit KRAS G12C durchgeführt wurde. Daten einer Kohorte von 124 Patienten mit KRAS-G12C-Mutation-positivem NSCLC, die sich einer Immuntherapie und/oder Chemotherapie unterzogen haben, zeigen, dass Lumakras eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit aufweist.

In dieser Kohorte betrug die objektive Ansprechrate (ORR, der Anteil der Patienten mit einer Tumorgrößenreduktion ≥ 30 %) von oralen 960 mg Lumakras einmal täglich 36 % (95 %-KI: 28–45), 81 % (95 %-KI .). : 73- 87) der Patienten erreichte eine Krankheitskontrolle (der Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission, eine partielle Remission und eine stabile Erkrankung für mehr als 3 Monate erreichten). Die mediane Ansprechdauer (DoR) betrug 10 Monate. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) waren Durchfall, Muskel-Skelett-Schmerzen, Übelkeit, Müdigkeit, Lebertoxizität und Husten. Bei neun Prozent der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zum dauerhaften Absetzen des Arzneimittels führten.

Die zuvor angekündigte explorative Analyse zeigte auch, dass Lumakras' ein ermutigendes Ansprechen des Tumors wurde in einer Reihe von Biomarker-Untergruppen beobachtet, darunter Patienten mit negativer oder niedriger PD-L1-Expression und Patienten mit STK11-Mutationen. Diese Komutation ist mit der schlechten Prognose von NSCLC-Patienten verbunden, die Checkpoint-Inhibitoren und Chemotherapie erhalten.

Derzeit führt Amgen eine globale randomisierte, positiv-kontrollierte Phase-3-Studie (CodeBreaK 200) durch, um Lumakras mit einer Docetaxel-Chemotherapie bei Patienten mit KRAS-G12C-mutiertem NSCLC zu vergleichen.

Sotorasib (AMG510) chemische Struktur510

KRAS G12C ist die häufigste KRAS-Mutation bei NSCLC. In den Vereinigten Staaten haben etwa 13% der NSCLC-Adenokarzinom-Patienten KRAS-G12C-Mutationen, und jedes Jahr werden etwa 25.000 neue Patienten als NSCLC mit KRAS-G12C-Mutationen diagnostiziert. Für Patienten mit KRAS G12C mutiertem NSCLC, bei denen die Erstlinientherapie fehlgeschlagen ist, sind die Behandlungsmöglichkeiten sehr begrenzt und es besteht ein sehr hoher ungedeckter medizinischer Bedarf. Bei NSCLC-Patienten mit KRAS-G12C-Mutation der zweiten Wahl ist der aktuelle Behandlungseffekt nicht ideal, die Remissionsrate beträgt 9-18% und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) beträgt nur etwa 4 Monate.

KRAS ist eines der ersten entdeckten Onkogene. Seine Mutationen sind in etwa einem Viertel der menschlichen Tumoren vorhanden. Es ist eines der klarsten Ziele im Bereich der Entwicklung von Krebsmedikamenten. Leider konnte KRAS trotz der vielversprechenden Aussichten lange Zeit fast nicht erobern. Dies liegt daran, dass das Protein eine strukturlose, fast kugelförmige Struktur ohne offensichtliche Bindungsstellen ist und es schwierig ist, eine gezielte Bindungsstelle zu synthetisieren. Und hemmen den Wirkstoff. Dies macht KRAS auch zu einem Synonym für das"unfähig zur Droge" Ziel im Bereich der Forschung und Entwicklung von onkologischen Arzneimitteln.

Sotorasib (AMG 510) ist einer der ersten niedermolekularen Inhibitoren, die erfolgreich gegen KRAS gerichtet waren und in die klinische Entwicklung am Menschen eingingen. Es kann auf das KRAS-Protein abzielen, das die G12C-Mutation trägt. Sotorasib hemmt spezifisch und irreversibel seine Proproliferationsaktivität, indem es das mutierte G12C-KRAS-Protein in einem nicht aktivierten GDP-Bindungszustand verriegelt.

Mit der Entwicklung von Sotorasib hat sich Amgen einer der größten Herausforderungen in der Krebsforschung der letzten 40 Jahre gestellt. Sotorasib ist der erste KRASG12C-Inhibitor, der in die Klinik kommt. Derzeit wird CodeBreaK, das umfangreichste klinische Projekt, in 10 Wirkstoffkombinationen auf 4 Kontinenten weltweit untersucht. In etwas mehr als 2 Jahren hat das CodeBreaK-Projekt außerdem den umfassendsten klinischen Datensatz erstellt und an mehr als 800 Patienten mit 13 Tumorarten geforscht.