Forscher haben eine neue Generation von BCR-ABL-Kinase-Inhibitoren entwickelt, die die Imatinib-Resistenz überwinden

Liu Qingsong, ein Forscher am Institut für Gesundheit und Medizintechnik des Hefei-Forschungsinstituts der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, hat neue Fortschritte bei der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) erzielt und eine neue Generation von BRC-ABL-Kinase-Inhibitoren entwickelt, die dies können Überwindung multipler Resistenzmutationen von Imatinib CHMFL-48 wurden verwandte Forschungsergebnisse online im European Journal of Pharmacology veröffentlicht.

Chronische myeloische Leukämie ist ein bösartiger hämatopoetischer Stammzelltumor des Knochenmarks, der etwa 15% der neu auftretenden Leukämien bei Erwachsenen ausmacht. Das BCR-ABL-Fusionsgen ist der Hauptfaktor, der zu CML führt, daher wurde es umfassend als Wirkstoffziel untersucht. Als erster für die Vermarktung zugelassener BCR-ABL-Hemmer wurde Imatinib erfolgreich bei der Erstbehandlung von CML eingesetzt. Studien haben jedoch gezeigt, dass es mit der verlängerten Medikationszeit unvermeidlich ist, dass es aufgrund des Ziels in der Klinik ein zweites Mal geben wird. Arzneimittelresistenz durch Mutationen. Obwohl Second-Line-Medikamente wie Dasatinib einige Resistenzmutationen überwinden können, können sie die T315I-Mutation im BCR-ABL-Gatekeeper nicht überwinden. Obwohl das Medikament Panatinib der dritten Linie die T315I-Mutation überwinden kann, erhöht es das Risiko für venöse Thromboembolien, arterielle Hypertonie und schwere arterielle Okklusion, was seine klinische Anwendung einschränkt. Daher hat die Entwicklung eines BCR-ABL-Inhibitors, der mehrere Resistenzmutationen von Imatinib überwinden kann und eine gute Sicherheit aufweist, einen wichtigen klinischen Wert.

Die Forscher verwendeten computergestütztes Wirkstoffdesign und entwickelten durch Strukturoptimierung ein hochaktives kleines Molekül CHMFL-48. Studien auf Protein- und Zellebene haben gezeigt, dass CHMFL-48 die Wildtyp-BCR-ABL (wt) -Kinase und eine Reihe von Imatinib-resistenten Mutationen, einschließlich T315I, F317L, E255K, Y253F und M351T, wirksam hemmen kann. Beim Nachweis von BCR-ABL-Wildtyp- und BCR-ABL-Mutantenzell-Signalwegen wurde gefunden, dass CHMFL-48 die Autophosphorylierung von BCR-ABL und seinen nachgeschalteten Signalwegen wie STAT5 und CRKL signifikant hemmen kann; und Blockieren des Zellzyklus in In der G0-G1-Phase wird die Zellapoptose induziert. In vivo pharmakodynamische Experimente zeigen, dass CHMFL-48 das Wachstum von subkutan transplantierten Tumoren der Maus, die von K562-Zellen in einer Dosis von 25 mg / kg / Tag konstruiert wurden, signifikant hemmen kann und die Tumorhemmungsrate (TGI) 100% erreichen kann. Das von p210-T315I-BaF3-Zellen konstruierte Mausmodell zeigte ebenfalls eine gute Antitumorwirkung. Bei einer Dosis von 100 mg / kg / Tag kann die Tumorhemmungsrate 48% erreichen.