Sanofi-Pompe-Krankheit Enzymersatztherapie der zweiten Generation Avalglucosidase Alfa Kopf-an-Kopf-Phase-III-klinischer Erfolg!

Sanofi gab kürzlich die positiven Ergebnisse der Kopf-an-Kopf-Phase-III-COMET-Studie zur Avalglucosidase alfa (neoGAA) der Enzymersatztherapie (ERT) bekannt. Die Daten zeigten, dass das Medikament klinisch signifikante Verbesserungen bei den wichtigsten Manifestationen der spät einsetzenden Pompe-Krankheit (LOPD) (Atmungsstörung und verminderte Mobilität) zeigte. Die Studie erreichte auch den primären Endpunkt: Bei LOPD-Patienten zeigte Avalglucosidase alfa eine Nicht-Minderwertigkeit bei der Verbesserung der Atemfunktion im Vergleich zum Standardmedikament Lumizyme (Alglucosidase alfa, Aglucosidase alpha). Diese Daten bilden die Grundlage für die erwartete weltweite Einreichung von Zulassungsanträgen in der zweiten Jahreshälfte. Zuvor hat die US-amerikanische FDA Avalglucosidase alfa für die bahnbrechende Arzneimittelqualifizierung (BTD) und die Fast-Track-Qualifizierung (FTD) für die Behandlung der Pompe-Krankheit erteilt.

COMET ist eine randomisierte, doppelblinde Kopf-an-Kopf-Phase-III-Studie, an der 100 Kinder und Erwachsene mit LOPD teilnahmen, die zuvor in 56 Zentren in 20 Ländern keine Behandlung erhalten hatten. In der Studie wurden diese Patienten zufällig in zwei Gruppen eingeteilt und erhielten 49 Wochen lang alle 2 Wochen eine intravenöse Infusion von 20 mg / kg Avalglucosidase alfa oder 20 mg / kg Aglucosidase alpha (Standardbehandlung). Nach 49 Wochen wechselten Patienten, die eine Standardversorgung erhielten, zu einer offenen Behandlung mit Avalglucosidase alfa mit 20 mg / kg. Der Hauptendpunkt der Studie war: der Prozentsatz der erzwungenen Vitalkapazität (FVC), der in aufrechter Position vorhergesagt wurde, um Veränderungen der Atemmuskelfunktion zu bewerten.

Die Daten zeigen, dass im Vergleich zu Standardmedikamenten (95% CI, -0,13 / 4,99) der von Patienten, die Avalglucosidase alfa erhielten, vorhergesagte Prozentsatz an FVC um 2,4 Prozentpunkte anstieg und die numerische Verbesserung der Atemfunktion die Nichtunterlegenheit der Patienten überstieg Studiendesign. Index (p=0,0074).

Der primäre Endpunkt maß auch die Überlegenheit, was zeigt, dass der Vorteil von Avalglucosidase alfa statistisch nicht signifikant war (p=0,0626). Daher gibt es gemäß dem hierarchischen System des Forschungsprogramms keinen formalen statistischen Test für alle sekundären Endpunkte.

Ein wichtiger sekundärer Endpunkt in dieser Studie war der 6-Minuten-Gehtest (6MWT) zur Messung der Mobilität. Patienten, die mit Avalglucosidase alfa behandelt wurden, hatten einen Abstand von 30 Metern mehr als Patienten, die Standardmedikamente erhielten (95% CI: 1,33-58,69). Andere sekundäre Endpunkte bewerteten die Stärke der Atemmuskulatur, die motorische Funktion und die Lebensqualität.

Darüber hinaus bewertete eine vorab festgelegte vorläufige Analyse den vorhergesagten FVC-Prozentsatz und die 6 MWT bei Patienten, die in Woche 49 während der Open-Label-Expansionsperiode der Studie von Standardmedikamenten auf Avalglucosidase-Alfa-Behandlung umstellten. Aufgrund der sequentiellen Registrierung hatten zum Zeitpunkt der anfänglichen Analyse: 97 Wochen 20 von 49 konvertierten Patienten FVC-Prozentsatzdaten vorhergesagt und 21 Patienten hatten 6 MWT-Daten. Unter diesen konvertierten Patienten zeigte Avalglucosidase alfa eine Verbesserung der FVC (95% CI: -1,95 / 2,25) um 0,15 Punkte und der 6MWT (95% CI: -3,87 / 50,51) um 23,32 Meter.

Die Sicherheit von Avalglucosidase alfa ist vergleichbar mit Standardmedikamenten. Während der 49-wöchigen Doppelblindperiode traten bei 44 Patienten in der Avalglucosidase alfa-Gruppe und 45 Patienten in der Standardpflegegruppe unerwünschte Ereignisse (UE) auf. Es gab 6 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in der Avalglucosidase alfa-Gruppe und 7 in der Standardbehandlungsgruppe. In der Avalidase-Alfa-Gruppe (8 Patienten, darunter 1 potenzielle behandlungsbedingte SAE) gab es weniger Patienten mit schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAE) als in der Standardversorgungsgruppe (12 Patienten, darunter 3 potenzielle behandlungsbedingte SAE).

In der Standardversorgungsgruppe hatten 4 Patienten unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Studie führten, und 1 Patient starb an einem unerwünschten Ereignis eines akuten Myokardinfarkts (nicht im Zusammenhang mit der Behandlung). In der Avalglucosidase alfa-Gruppe wurden keine Patienten abgesetzt oder starben. Die Avalglucosidase-Alfa-Gruppe (25,5%) hatte mindestens eine durch das Protokoll definierte infusionsbedingte Reaktion als die Standard-Pflegegruppe (32,7%). Die Immunogenitätsdaten werden derzeit analysiert und auf einer zukünftigen medizinischen Konferenz bekannt gegeben.

Dr. Jordi Diaz-Manera, Professor für neuromuskuläre Erkrankungen, translationale Medizin und Genetik, John Walton Forschungszentrum für Muskeldystrophie, Universität Newcastle, Großbritannien, sagte:" Die Pompeji-Krankheit wird die Muskeln allmählich verschlechtern und die Menschen schwach machen. Wichtig ist das Potenzial Das neue Behandlungsschema ermöglicht es den Patienten, klinisch bedeutsame Verbesserungen bei mehreren Messungen der Atmungs- und Motorikfunktion zu erzielen. Die Ergebnisse der Phase-III-COMET-Studie sind sehr ermutigend, und es wurden immer mehr klinische Beweise hinzugefügt, um zu beweisen, dass Avalglucosidase alfa das Potenzial hat, neue Behandlungsoptionen zur Behandlung der charakteristischen Symptome dieser Krankheit bereitzustellen."

John Reed, MD, Sanofis weltweiter Leiter für Forschung und Entwicklung, sagte: „Wir freuen uns, dass Avalglucosidase alfa klinisch signifikante Verbesserungen der Atemfunktion und -aktivität gezeigt hat, gemessen an den anerkannten prognostischen Standardindikatoren für die Pompe-Krankheit. Diese Ergebnisse unterstreichen unser Bestreben, Avalglucosidase alfa als neuen Behandlungsstandard für die Pompe-Krankheit einzusetzen."

Pompeji Pathway (Bildquelle: foodnhealth.org)

Die Pompe-Krankheit wird durch genetische Defekte oder Funktionsstörungen des lysosomalen Enzyms Säure-Alpha-Glucosidase (GAA) verursacht, was zur Akkumulation von Glykogen in den Muskeln (einschließlich der proximalen Muskeln und des Zwerchfells) führt, was letztendlich zu einer fortschreitenden und irreversiblen Muskelschädigung führt. Diese seltene Krankheit betrifft weltweit etwa 50.000 Menschen und kann sich in jedem Alter vom Säugling bis zum späten Erwachsenenalter manifestieren. Die Pompeji-Krankheit wird normalerweise als spät einsetzende Pompe-Krankheit (LOPD) oder infantile Pompe-Krankheit (IOPD) klassifiziert. Patienten mit LOPD treten normalerweise vom ersten Lebensjahr bis zum späten Erwachsenenalter auf. Die charakteristischen Symptome von LOPD sind eine beeinträchtigte Atemfunktion und eine Schwäche der Skelettmuskulatur, was häufig zu einer Beeinträchtigung der Trainingskapazität führt. Patienten benötigen normalerweise einen Rollstuhl, um sich zu bewegen, oder sie benötigen möglicherweise eine mechanische Beatmung, um das Atmen zu erleichtern. Atemversagen ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit Pompe-Krankheit. Wenn die Pompe-Krankheit als IOPD eingestuft wird, treten Symptome vor dem ersten Lebensjahr auf. Neben der Schwäche der Skelettmuskulatur ist im Allgemeinen auch die Herzfunktion betroffen.

Der Zweck der Enzymersatztherapie (ERT) von Pompeji&besteht darin, Enzyme (GAA) in Lysosomen in Muskelzellen einzuführen, um das fehlende oder fehlende GAA zu ersetzen. GAA ist ein Enzym, das notwendig ist, um die Ansammlung von Glykogen im Muskel zu verhindern. Avaloglucosidase alfa ist ein in der Entwicklung befindliches ERT der Pompe-Krankheit, das darauf abzielt, die Abgabe von Enzymen an Muskelzellen, insbesondere an Skelettmuskeln, zu verbessern. Verglichen mit dem Standardpflegemittel Alglucosidase alfa (Aglucosidase alpha) ist der Mannose-6-phosphat (M6P) -Gehalt von Avaloglucosidase alfa um das 15-fache erhöht, um die Absorption von zellulären Enzymen und des Glykogens in Zielgeweben zu erhöhen Klar. Die klinische Relevanz dieses Unterschieds wurde nicht bestätigt.

Lumizym (Glucosidase alpha) ist das von Sanofi entwickelte ERT der ersten Generation und wurde für die Behandlung der Pompe-Krankheit zugelassen. Avaloglucosidase alfa ist eine Glucosidase alpha (Alglucosidase alfa) ERT der zweiten Generation, die speziell entwickelt wurde, um das Rezeptor-Targeting und die Enzymabsorption zu verbessern, um die Glykogen-Clearance durch größere Affinität für M6P-Rezeptoren auf Muskelzellen zu verbessern und die klinische Wirksamkeit von Glucosidase α zu verbessern. In präklinischen Studien zeigte Avaloglucosidase alfa etwa die fünffache Wirksamkeit von Aglucosidase α bei der Reduzierung des Gewebeglykogens. In einem Mausmodell der Pompe-Krankheit zeigte Avaloglucosidase alfa bei einer fünften Dosis Aglucosidase alpha ein ähnliches Maß an Substratreduktion.