Science Sub-Journal: Besiegen Sie Arzneimittelresistenzen und beseitigen Sie Krebszellen!

Brustkrebs, der Gesundheitskiller Nummer eins bei Frauen, steht weltweit an erster Stelle in Bezug auf Morbidität und Mortalität. Unter Brustkrebspatientinnen leiden etwa 75 % an Östrogenrezeptor-alpha (ERα)-positivem Brustkrebs. Diese Krebsart ist derzeit nicht heilbar. Auch wenn eine endokrine Therapie verfügbar war, um das Wiederauftreten und die Sterblichkeit zu reduzieren, gibt es immer noch einige Tumorzellen, die eine Überlebenschance haben, was zur Entstehung neuer oder erworbener Arzneimittelresistenzen im Primärtumor führt und metastasierende Krebserkrankungen induziert.

Gegenwärtig stellt die Behandlung von arzneimittelresistentem ERα-positivem Brustkrebs immer noch die größte klinische Herausforderung dar, und die meisten Patientinnen mit metastasierendem Krebs erleiden innerhalb von 7 Jahren einen Rückfall. Gleichzeitig ist die meiste Immuntherapie erfolglos. Daher ist metastasierter ERα-positiver Brustkrebs in Ermangelung alternativer Behandlungen immer noch ein ungedeckter medizinischer Bedarf.

In jüngster Zeit hat die klinische Behandlungsforschung des metastasierten ERα-positiven Brustkrebses bedeutende neue Fortschritte gemacht. Ein Forschungsteam der University of Illinois in Urbana-Champaign hat eine neue Studie in Science Translational Medicine veröffentlicht. Bindung des Östrogenrezeptors zur Verstärkung des a-UPR-Signalwegs in Krebszellen, wodurch sichergestellt wird, dass Krebsmedikamente mit größerer Wahrscheinlichkeit Krebszellen abtöten. Dieses Medikament kann nicht nur 95%-100% der Krebszellen schnell eliminieren, sondern auch verhindern, dass Krebszellen eine Medikamentenresistenz entwickeln und das Wiederauftreten von Krebs hemmen.

In dieser Studie wurde zunächst ein In-vitro-Test zu ErSO durchgeführt. Die Testergebnisse zeigen, dass ErSO die erwartete ungefaltete Proteinantwort (a-UPR) in vitro aktivieren und eine schnelle und selektive Nekrose von ERα-positiven Brustkrebszellen induzieren kann.

Anschließend führten die Forscher In-vivo-Experimente zu ErSO in mehreren präklinischen orthotopen und metastatischen Mausmodellen durch, die Xenotransplantate verschiedener menschlicher Brustkrebszelllinien oder von Patientinnen stammender Brusttumore tragen. Die Testergebnisse zeigen, dass ErSO einen signifikanten Einfluss auf große Tumoren (~300-400mm3) hat. ErSO wird einmal täglich verabreicht (oral, 40 mg/kg, 21 Tage lang). Die Tumorreduktionsrate übersteigt in allen Fällen 90%, und 6 Mäuse 4 von ihnen hatten keine nachweisbaren Tumoren. Die Studien mit variabler Dosis haben gezeigt, dass mit ErSO einmal wöchentlich intravenös oder oral in der höchsten Dosis der Tumor vollständig zurückgegangen ist.

Die Forscher testeten auch die Fähigkeit von ErSO, die Regression mutierter ERα-Tumoren zu induzieren. Sie verwendeten Luciferase, um T47D- und MCF-7-Brustkrebszellen mit Y537S- oder D538G-Mutationen in Mäusen zu transfizieren, und teilten die Mäuse in TYS-, TDG-, MYS- und MDG-4-Modelle ein. Nach 7-14 Tagen Forschung zeigten umfassende Daten von vier Tumor-Xenograft-Mausmodellen, dass 38 von 39 Tumoren auf mehr als 95 % zurückgegangen waren und 18 von ihnen auf ein nicht nachweisbares Niveau zurückgegangen waren.

Als nächstes bewerteten die Forscher, ob ErSO im TYS-Maus-Modell eine dauerhafte Reaktion verursacht. Die Testergebnisse zeigten, dass innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der ErSO-Behandlung bei keiner der Mäuse ein Tumorrezidiv auftrat. Nachdem die Mäuse die suboptimale Dosis von ErSO erhalten hatten, zeigten die Tumoren eine fast vollständige Regression, während die nachgewachsenen Tumoren noch vollständig empfindlich auf den zweiten Zyklus der ErSO-Behandlung reagierten. 16 der 17 wiederkehrenden Tumoren heilten zu mehr als 95 % ab. Elf sind verblasst, um nicht nachweisbar zu sein.

Um die Wirksamkeit von ErSO bei heterogenen, mutierten menschlichen ERa-Brusttumoren zu bewerten, verwendeten die Forscher ein hormonunabhängiges PDX-Modell namens ST941/HI. Das PDX-Modell trägt die ERαY537S-Mutation und ist ein niedrig exprimierender ERα-positiver Tumor. Nach 14 Tagen oraler ErSO-Behandlung verschwanden alle ST941/HI-Tumoren und 6 von 10 Mäusen stellten selbst 30 Tage nach Beendigung der Behandlung kein Tumorrezidiv fest.

Da Tumore, die sich auf andere Körperteile ausgebreitet haben, für den Tod der meisten Brustkrebspatientinnen verantwortlich sind, untersuchte diese Studie auch die Fähigkeit von ErSO, Tumore an wichtigen metastatischen Stellen zu beseitigen. Die Forscher beobachteten bei einer Maus mit ausgedehnten Lungenmetastasen durch Schwanzveneninjektion, orales ErSO täglich, Behandlung für 7 Tage, dass der Tumor bei den Mäusen vollständig abgeklungen war und nach 4 Monaten kein Wiederauftreten. Gleichzeitig löste die ErSO-Behandlung auch die großen Knochen- und Schädelmetastasen von zwei Schwanzvenen-injizierten Xenotransplantat-Mäusen vollständig auf. Dies zeigt, dass die ErSO-Therapie die Belastung durch metastasierten Krebs stark reduzieren kann.

Das neue niedermolekulare Medikament ErSO in dieser Studie kann nicht nur eine Tumorregression induzieren, das Wiederauftreten von Krebs und Metastasen verhindern, sondern auch die Entstehung von Tumorresistenzen hemmen. In dieser Studie beobachteten die Forscher bei mehr als 100 mit ErSO behandelten Mäusen keine ErSO-resistenten Tumoren. Auch bei einem Rezidiv ist der Rezidivtumor noch völlig empfindlich gegenüber einer ErSO-Nachbehandlung. Im Vergleich zu inhibitorischen Krebstherapien können ErSO-Kleinmoleküle eine Regression von Brusttumoren induzieren, indem sie die Schutzwege von Tumorzellen überaktivieren, was als brandneue Krebsstrategie beschrieben werden kann, die eine neue Forschungsperspektive für die Krebsbehandlung mit bekannten Zielen bietet . .