Small Molecule Drug ONC 201 bringt Patienten mit hochgradigem Gliom Hoffnung

Vor fünf Jahren wurde bei Kristina ein hochgradiges Gliom (HGG) diagnostiziert. Dies ist der häufigste invasive primäre Hirntumor, und das Gesamtüberleben neu diagnostizierter Patienten beträgt nur 12 bis 18 Monate! Kristina wurde sofort operiert und bestrahlt, aber der Tumor wuchs weiter, es wurde immer schwieriger, sie zu gehen, und sie hatte auch eine Sprachbarriere. Die schrittweise Verzweiflung des Todesgottes zwang das junge Mädchen, gegen Wasser zu kämpfen. Sie entschied sich für eine Behandlung mit einem experimentellen Medikament. Unerwartet geschah wirklich ein Wunder. Dieses Medikament hatte eine erstaunliche Wirkung auf Kristina: Ihr Tumor war geschrumpft und es gab keine offensichtlichen Nebenwirkungen außer gelegentlicher Müdigkeit. ONC 201, ein von Oncoceutics entwickelter Medikamentenkandidat, wirft ihr einen Lebensstrahl zu.

Dieser Gegner ist nicht einfach

Wie wir alle wissen, sind viele Krebsarten aufgrund technischer Einschränkungen oder einer tiefen Tumorlatenz schwer zu diagnostizieren. Bei hochgradigen Gliomen besteht die Herausforderung jedoch nicht in der Diagnose." Patienten mit hochgradigen Gliomen haben häufig Symptome wie Epilepsie, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Magnetresonanztomographie (MRT) kann durchgeführt werden. Wenn die Diagnose Hirntumor lautet, wird eine Biopsie durchgeführt und das Tumorgewebe unter einem Mikroskop beobachtet, um die Diagnose zu bestätigen." Leider ändert die Früherkennung von hochgradigen Gliomen die Ergebnisse nicht wirklich. Selbst wenn eine chirurgische Resektion oder andere Behandlungen durchgeführt werden, tritt diese fast immer wieder auf.

Aufgrund des Mangels an wirksamer Behandlung sind hochgradige Gliome entmutigend. In den letzten 20 Jahren hat nur der VEGF-Hemmer Avastin (Bevacizumab), der die Gefäßproliferation hemmt, von der US-amerikanischen FDA eine beschleunigte Zulassung für rezidivierte / refraktäre Patienten erhalten. Leider zeigte eine weitere Datenanalyse, dass Avastin die Überlebenszeit nicht wesentlich verbesserte. Selbst wenn Sie dieses Medikament weiterhin verwenden, können Sie sich daher nicht darauf verlassen, dass es das Überleben der Patienten signifikant verlängert.

In der Konfrontation mit hochgradigen Gliomen wurde eine große Welle von Drogen besiegt. Die kalte Realität hat viele Patienten, Ärzte und interessierte Pharmaunternehmen frustriert.

So viele Medikamente sind auf&"Waterloo GG" gestoßen, wo liegt das Problem? Ein wichtiger Faktor ist: Es ist zu schwierig,&"Drug Target GG" zu finden. von hochwertigem Gliom! Erstens ist es schwierig, ein solches Ziel zu finden, das entsprechende Wege und Mechanismen zur Erzielung therapeutischer Wirkungen bereitstellen kann; zweitens ist es schwierig, verwandte Verbindungen zu finden, selbst wenn solche Wege oder Mechanismen identifiziert werden können; und schließlich sind solche Verbindungen, selbst wenn sie gefunden werden, oft zu toxisch oder nicht in der Lage, eine ausreichend hohe Konzentration bei Patienten über einen langen Zeitraum aufrechtzuerhalten.

Ein weiteres Hindernis für die Entwicklung verwandter Therapien ist, dass es schwierig ist, in das Gehirn einzudringen, um Tumore abzutöten. Da sie die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren können, dient die Schranke dazu, das Gehirn vor schädlichen Substanzen (wie infektiösen Krankheitserregern, Toxinen und anderen im Blut zirkulierenden Verbindungen) zu schützen. Infolgedessen lieferten viele ursprünglich vielversprechende Arzneimittel sehr gute Daten in In-vitro- und Tiermodellen, aber wenn sie im klinischen Umfeld getestet wurden, scheiterten sie schließlich.

Die Dinge sind noch nicht vorbei, es gibt noch eine andere hasserfüllte Sache bei hochgradigen Gliomen, nämlich ihre Heterogenität. Selbst wenn eine bestimmte Behandlung Auswirkungen auf einige Krebszellen hat, ist sie daher nicht für alle Krebszellen wirksam.

Unabhängig davon, ob es sich um einen starken Gegner oder eine Lehre des Verlierers handelt, hat Oncoceutics nicht aufgehört, die Stimme des Patienten&# 39 macht sie stromaufwärts und entwickelt einen potenziellen Medikamentenkandidaten-ONC {{2} }.

Targeting der Histon H 3 K 27 M-Mutation

ONC 201 ist ein niedermolekulares Medikament, das die Blut-Hirn-Schranke effektiv überwinden kann und normale Zellen nicht schädigt, während Krebszellen abgetötet werden. Studien haben gezeigt, dass dieses Medikament besonders wirksam bei Patienten mit spezifischen Genmutationen in Gliomen ist, nämlich Histon-H 3 K 27 M-Mutationen. Gegenwärtig ist die Prognose des mutierten H 3 K 27 M-Glioms äußerst schlecht, und es besteht ein Mangel an wirksamer Behandlung nach einem Rückfall.

ONC 201 verwendet einen einzigartigen Wirkmechanismus: durch Antagonisierung des Dopaminrezeptors D 2 (DRD 2). Dopamin ist ein wichtiger Neurotransmitter im menschlichen Körper. Es funktioniert hauptsächlich durch Bindung an seine Rezeptoren. Der Dopamin D 2 -Rezeptor gehört zur Familie der Dopaminrezeptoren und spielt eine positive Rolle bei der Proliferation von Gliomzellen. Es wurde gezeigt, dass der Antagonismus von DRD 2 &# 39 die integrierte Stressreaktion aktiviert und die Ras-Signalwege hemmt, von denen gezeigt wurde, dass beide klinische Auswirkungen auf die Onkologie haben. Beispielsweise kann eine integrierte Stressantwort zur Beendigung der Zellteilung führen und die Zellapoptose fördern.&"Dopamin effektiv GG"; Nahrung&"diese Art von Krebs, die die Dopaminrezeptoren blockiert und bis zu einem gewissen Grad die Entwicklung von Krebs blockiert." Nach der Behandlung mit ONC 201 haben viele Patienten' Tumoren schrumpften signifikant.

Es ist erwähnenswert, dass ONC 201 nur an DRD 2 bindet. Es blockiert nicht alle Dopaminrezeptoren. Bei den fast 400 Patienten, die eine ONC 201 -Behandlung erhalten, wurden keine Nebenwirkungen einer übermäßigen Blockierung von Dopamin wie der Parkinson-Krankheit festgestellt. Symptome. Darüber hinaus muss dieses Arzneimittel nur einmal pro Woche oral eingenommen werden, was sehr praktisch ist. Im Dezember 2 018 wurde ONC 201 von der US-amerikanischen FDA die Fast-Track-Qualifikation erteilt. Die Indikation sind erwachsene Patienten mit rezidivierendem H 3 K 2 7M-mutiertem hochgradigem Gliom.

Es ist erwähnenswert, dass laut Oncoceutics' Plan, ONC 201 wird nicht nur die Bedürfnisse erwachsener Patienten erfüllen, sondern auch pädiatrischen Patienten Vorteile bringen. Die Entwicklung von Arzneimitteln für Kinder steht unter doppeltem Druck: Erstens müssen sie bei der Dosierung vorsichtig sein; Zweitens müssen sie berücksichtigen, dass das Tumorwachstum von Kindern unterschiedlich ist.

Ein weiteres Problem ist, dass laut FDA-Praxis für die Durchführung einer Überlebensstudie ein Kontrollarm erforderlich ist, was bedeutet, dass die Hälfte der Patienten das Medikament einnimmt und die andere Hälfte nicht. Es ist schwierig, es Kindern anzulegen, da fast keine Eltern die Tatsache akzeptieren werden, dass ihre Kinder an einer Studie teilgenommen haben, bei der es halb so wahrscheinlich ist, dass sie ein Placebo bekommen!

Als Reaktion darauf hat Oncoceutics mit der Onkologiegruppe für Kinder zusammengearbeitet und einen Algorithmus entwickelt, um die richtige Dosis für Kinder basierend auf dem Gewicht, der Körperoberfläche und der Erwachsenendosis des Kindes zu finden. Darüber hinaus stehen sie in engerer Kommunikation und Zusammenarbeit mit der FDA.

Derzeit wird ONC 201 einem Einzelwirkstofftest unterzogen. Oncoceutics plant jedoch auch, die Strahlentherapie für die Erstbehandlung von hochgradigen Gliomen zu kombinieren. Neben ONC 201 entwickelt Oncoceutics auch zwei Verbindungen, nämlich ONC 206 und ONC 212, die dieselbe trizyklische Kernstruktur wie ONC 201 haben. Oncoceutics hofft, bei der Bekämpfung anderer Krankheiten wie Leukämie einen Unterschied machen zu können.