Takeda Maribavir erhält Prioritätsprüfung durch US-amerikanische FDA

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) gab kürzlich bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) einen neuen Arzneimittelantrag (NDA) für das antivirale Medikament Maribavir (TAK-620) angenommen und eine vorrangige Prüfung gewährt hat, das bei der Transplantation solider Organe (SOT .) verwendet wird ). Oder Empfänger von hämatopoetischen Zelltransplantaten (HCT) zur Behandlung einer refraktären, mit oder ohne Arzneimittelresistenz (R/R) Cytomegalovirus (CMV)-Infektion. Falls zugelassen, wird Maribavir das erste und einzige Medikament sein, das bei Transplantatempfängern zur Behandlung einer R/R-CMV-Infektion nach einer Transplantation eingesetzt wird.

CMV ist ein DNA-Virus der β-Herpesvirus-Unterfamilie mit einem hohen Grad an Speziesspezifität. Der Mensch ist der einzige Wirt des humanen Cytomegalovirus (HCMV). CMV ist ein verbreitetes Virus, das Menschen jeden Alters infizieren kann. Im Alter von 40 Jahren ist mehr als die Hälfte der Erwachsenen mit CMV infiziert und die meisten haben keine Symptome oder Anzeichen. Bei Menschen mit geschwächter Immunität (einschließlich Empfängern von Organ- oder Stammzelltransplantationen) ist die CMV-Infektion jedoch eine schwerwiegende klinische Komplikation, die zu einer gewebeinvasiven Erkrankung und letztendlich zum Tod führen kann. Bestehende antivirale Therapien können zur Behandlung von CMV eingesetzt werden, diese Therapien können jedoch aufgrund von Nebenwirkungen und/oder Arzneimittelresistenz in ihrer Anwendung eingeschränkt sein.

Maribavir ist eine oral bioverfügbare Anti-Cytomegalovirus (CMV)-Verbindung. Es ist derzeit das einzige in Phase 3 der klinischen Entwicklung, das bei der Transplantation solider Organe (SOT) oder der Transplantation hämatopoetischer Zellen (HCT) zur Behandlung von Posttransplantationen verwendet wird. Antivirale Medikamente für Patienten mit CMV-Infektion/-Krankheit. Maribavir ist das einzige antivirale CMV-Medikament, das auf die UL97-Proteinkinase und ihr natürliches Substrat abzielt und diese hemmt. Das derzeitige CMV-Management ist mit schwierigen Kompromissen verbunden, einschließlich des Managements von Toxizität und Virämie-Clearance. Im Falle einer Zulassung hat Maribavir das Potenzial, die Behandlung von refraktärem CMV nach Transplantation unabhängig von Resistenzen neu zu definieren.

Maribavir NDA basiert auf der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539), deren Hauptergebnisse auf der Transplant and Cell Therapy (TCT) Conference 2021 im Februar dieses Jahres bekannt gegeben wurden, und die Ergebnisse der Subgruppenanalyse waren veröffentlicht im März dieses Jahres 2021. Angekündigt auf der 47. Jahrestagung der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Die wichtigsten Ergebnisse zeigen, dass Maribavir im Vergleich zur konventionellen antiviralen Therapie (IAT) eine überlegene Wirksamkeit aufweist und den primären und den wichtigsten sekundären Endpunkt der Studie erreicht. Darüber hinaus weist Maribavir im Vergleich zu herkömmlichen antiviralen Behandlungen eine geringere behandlungsbedingte Toxizität auf. Die Ergebnisse der Subgruppenanalyse unterstützen die Wirksamkeitsergebnisse in der gesamten randomisierten Population.

Obi Umeh, MD, Vizepräsident von Takeda und Leiter des globalen Maribavir-Projekts, sagte: „CMV ist eine der häufigsten Virusinfektionen bei Transplantatempfängern. Derzeit sind die Möglichkeiten einer antiviralen Behandlung begrenzt. Ärzte müssen zwischen der Virusentfernung und der Behandlung von Nebenwirkungen vorsichtig sein. Balance, die sich auf die Patientenversorgung und die Transplantationsergebnisse auswirken kann. Die Annahme der NDA durch die FDA ist ein wichtiger Meilenstein für die Weiterentwicklung des Maribavir-Projekts. Im Falle einer Zulassung hat Maribavir das Potenzial, die Behandlungslandschaft von CMV nach der Transplantation zu verändern."

molekulare Struktur von Maribavir

Die Studie TAK-620-303 wird an Transplantatempfängern mit refraktärer, mit oder ohne Arzneimittelresistenz (R/R) Cytomegalovirus (CMV)-Infektion/-Krankheit durchgeführt, und das antivirale Medikament TAK-620 (Maribavir) wird untersucht. ) und konventionelle antivirale Medikamente (die vom Prüfarzt bezeichnete Behandlung [IAT], eine Kombination aus einem oder mehreren der folgenden Medikamente: Ganciclovir [Ganciclovir], Valganciclovir [Valganciclovir], Foscarnet [Foscarnet], westliches Dofovir [Cidofovir]) wurden verglichen . Der primäre Endpunkt der Studie ist die CMV-Virämie-Clearance-Rate, die in der 8. Behandlungswoche (Ende des Behandlungszeitraums) bestätigt wurde, und der wichtigste sekundäre Endpunkt ist die CMV-Clearance-Rate und die Symptomkontrolle, die bis zur 16. Woche aufrechterhalten wird.

Die Ergebnisse der Studie aus der gesamten Studienpopulation zeigten, dass Maribavir der konventionellen antiviralen Therapie hinsichtlich der CMV-Virämie-Clearance-Rate in der 8. Studienwoche überlegen war. Konkret: in der achten Woche der Studie unter den Transplantatempfängern, die eine antivirale Therapie mit oder ohne Arzneimittelresistenz (R/R) erhielten, CMV-Erkrankung/-Infektion, der Anteil der Patienten, die eine bestätigte Clearance der CMV-Virämie erreichten, Die Maribavir-Behandlungsgruppe (55,7%, n=131/235) war mehr als doppelt so hoch wie die konventionelle Behandlungsgruppe (23,9%, n=28/117) (adjustierte Differenz [95% KI]: 32,8%[22,8–42,7]; p< 0,001="">

Die Daten der Subgruppenanalyse zeigten, dass unter den Transplantatempfängern, bei denen bei der Baseline-Untersuchung eine genotypresistente CMV-Infektion bestätigt wurde, der Anteil der Patienten, die in der 8. Studienwoche (am Ende des Behandlungszeitraums) eine bestätigte CMV-Virämie-Clearance erreichten, ), mit Maribavir behandelt Die Gruppe (62,8%, 76/121) war mehr als dreimal so groß wie die IAT-Behandlungsgruppe (20,3%, 14/69) (adjustierte Differenz [95% KI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

In dieser Studie zeigten mit Maribavir behandelte Transplantatempfänger eine geringere Inzidenz von behandlungsbedingten Toxizitäten, die bei konventioneller antiviraler Therapie üblich sind. Insbesondere hatten mit Maribavir behandelte Transplantatempfänger eine geringere Inzidenz behandlungsbedingter Neutropenie im Vergleich zu Transplantatempfängern, die mit Valganciclovir/Ganciclovir behandelt wurden (1,7 %[4/234] vs. 25 %[14/56]), verglichen mit mit Foscarnet behandelten Transplantatempfängern , ist die Inzidenz einer behandlungsbedingten akuten Nierenschädigung niedriger (1,7 % [4/234] vs. 19,1 [9/47]). Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (TEAE) während jeder Behandlungsstufe in der Maribavir-Gruppe und der Gruppe mit konventioneller Behandlung betrug 97,4 % (228/234) bzw. 91,4 % (106/116). Die häufigsten TEAE in der Maribavir-Gruppe waren Dysgeusie (35,9 %, 84/234), Übelkeit (8,5 %, 20/234) und Erbrechen (7,7 %). Die Inzidenz von TEAEs in der Maribavir-Gruppe und der Gruppe mit konventioneller Behandlung, die zum Absetzen des Studienmedikaments führten, betrug 13,2 % (31/234) bzw. 31,9 % (37/116). Es gab 2 Todesfälle aufgrund behandlungsbedingter schwerer TEAE (1 in jeder Behandlungsgruppe).

Cytomegalovirus (CMV) ist ein Beta-Herpesvirus, das normalerweise den Menschen infiziert; 40%-100% der erwachsenen Bevölkerung haben serologische Hinweise auf eine vorangegangene Infektion. CMV ist im Körper normalerweise latent und asymptomatisch, kann aber während einer Immunsuppression reaktiviert werden. Personen mit geschwächtem Immunsystem können schwere Krankheiten entwickeln, einschließlich Patienten, die Immunsuppressiva im Zusammenhang mit verschiedenen Transplantationen wie der hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) oder der soliden Organtransplantation (SOT) erhalten. Unter den geschätzten 200.000 erwachsenen Transplantaten pro Jahr ist CMV eine der häufigsten Virusinfektionen bei Transplantatempfängern. Die geschätzte Inzidenz bei SOT-Transplantatempfängern beträgt 16-56 % und die Inzidenz bei HCT-Transplantatempfängern 30-70 %. Bei Transplantatempfängern kann die Reaktivierung von CMV schwerwiegende Folgen bis hin zum Verlust von transplantierten Organen haben und im Extremfall tödlich sein. Bestehende Therapien zur Behandlung einer CMV-Infektion nach einer Transplantation können schwerwiegende Nebenwirkungen aufweisen, eine Dosisanpassung erfordern oder die Virusreplikation nicht ausreichend hemmen. Darüber hinaus können bestehende Therapien aufgrund der Verabreichung einen Krankenhausaufenthalt erfordern oder verlängern.

Maribavir gehört zu einer Klasse von Medikamenten namens Benzimidazol-Nukleoside, die darauf abzielen können, die UL97-Proteinkinase von CMV zu hemmen, wodurch möglicherweise mehrere Schlüsselprozesse der CMV-Replikation beeinflusst werden, darunter virale DNA-Replikation, virale Genexpression, Verkapselung und reife Beschichtung Die Hülle entweicht aus dem Kern der infizierten Zelle.

Maribavir ist eine orale bioverfügbare antivirale Therapie, die sich derzeit in der klinischen Entwicklung der Phase III befindet und auf die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) oder solide Organe untersucht wird, die von einer CMV-Infektion begleitet werden und resistent oder refraktär gegenüber aktuellen Standard-CMV-Therapeutika sind SOT)-Empfänger. Derzeit ist Maribavir von keinem Land zugelassen. In den Vereinigten Staaten und der Europäischen Union hat Maribavir den Orphan-Drug-Status (ODD) zur Behandlung der klinisch schweren CMV-Virämie bei Hochrisikopatientengruppen und zur Behandlung der CMV-Erkrankung bei immungeschwächten Patienten erhalten. In den USA hat Maribavir auch die Breakthrough Drug Designation (BTD) für Transplantatempfänger zur Behandlung von CMV-Infektionen erhalten, die gegenüber früheren Therapien resistent oder refraktär sind. In China hat Maribavir im April 2020 die stillschweigende Lizenz für klinische Studien erhalten und seine Entwicklungsindikationen sind: zur Behandlung von CMV-Infektionen oder -Erkrankungen.