Takedas erster NAE-Hemmer Pevonedistat wurde mit der FDA Breakthrough Drug Qualification ausgezeichnet!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) gab kürzlich bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Pevonedistat die bahnbrechende Arzneimittelbezeichnung (BTD) für die Behandlung von Patienten mit hochriskantem myelodysplastischem Syndrom (HR-MDS) erteilt hat.

Pevonedistat ist ein erstklassiger NEDD8-Inhibitor für aktivierende Enzyme (NAE). Es hat das Potenzial, die erste innovative Therapie für HR-MDS-Patienten seit mehr als einem Jahrzehnt zu werden, und wird sich bislang auf niedrige Methylgruppen beschränken. Behandlungsmöglichkeiten für die HMA-Monotherapie. Selbst mit dem aktuellen Behandlungsplan ist der Behandlungseffekt von HR-MDS-Patienten immer noch sehr gering.

BTD ist ein neuer Arzneimittelüberprüfungskanal, der 2012 von der FDA eingerichtet wurde. Er soll die Entwicklung und Überprüfung der Behandlung schwerer oder lebensbedrohlicher Krankheiten beschleunigen, und es gibt vorläufige klinische Beweise dafür, dass das Arzneimittel den Krankheitszustand im Vergleich erheblich verbessern kann mit vorhandenen Behandlungsmedikamenten. Neue Medizin. Von BTD erhaltene Medikamente können während des Entwicklungsprozesses eine genauere Anleitung erhalten, einschließlich hochrangiger FDA-Beamter, um sicherzustellen, dass Patienten in kürzester Zeit neue Behandlungsoptionen erhalten.

Die FDA gewährte Pevonedistat BTD basierend auf der endgültigen Analyse der Phase-II-Studie Pevonedistat-2001 (NCT02610777). In der Studie wurde die Wirksamkeit von Pevonedistat in Kombination mit Azacitidin und Azacitidin allein bei der Behandlung seltener Leukämien (einschließlich HR-MDS) bewertet. Die FDA untersuchte mehrere Endpunkte, einschließlich des Gesamtüberlebens (OS), des ereignisfreien Überlebens (EFS), der vollständigen Remission (CR) und der Transfusionsunabhängigkeit sowie der Profile unerwünschter Ereignisse. Diese BTD-Akkreditierung stellt eine potenzielle Verbesserung dar, um die Bedürfnisse von HR-MDS-Patienten zu erfüllen, für die es nur wenige Behandlungsmöglichkeiten und begrenzte Vorteile gibt.

Die Daten aus der Pevonedistat-2001-Studie wurden auf der 56. ASCO-Jahrestagung und der 25. EHA-Jahrestagung bekannt gegeben. Die Ergebnisse zeigten, dass bei Hochrisiko-MDS-Patienten (n=67) die Pevonedistat + Azacitidin-Kombinationsbehandlungsgruppe an mehreren Endpunkten besser war als die Azacitidin-Einzelwirkstoffgruppe, einschließlich: medianes OS (23,9 Monate gegenüber 19,1 Monaten) ; p=0,240), medianes EFS (20,2 Monate gegenüber 14,8 Monaten; p=0,045), CR (52% gegenüber 27%; p=0,050).

Christopher Arendt, Leiter der Regionalabteilung für Onkologiebehandlung bei Takeda GG, sagte: „Hochrisiko-MDS ist mit einer schlechten Prognose, einer verminderten Lebensqualität und einer hohen Wahrscheinlichkeit verbunden, sich in einen anderen aggressiven Krebs, die akute myeloische Leukämie (AML), umzuwandeln ). Die kombinierte Anwendung von Pevonedistat und Azazatglykosid ist eine vielversprechende Behandlungsmethode und hat das Potenzial, die erste neue Behandlungsentwicklung für Hochrisiko-MDS seit mehr als 10 Jahren zu werden. Wir danken der FDA für die Anerkennung von Pevonedistat und die Dringlichkeit, innovative Therapien zu entwickeln, um den Anforderungen von MDS mit hohem Risiko gerecht zu werden. Diese Patientengruppe hat nur wenige Optionen für die wichtigsten Behandlungsbedürfnisse bei riskantem MDS."

Das myelodysplastische Syndrom (MDS) ist eine seltene Art von Knochenmarkkrebs, der durch eine abnormale Blutzellenproduktion im Knochenmark verursacht wird. Dieser Krebs tritt am häufigsten bei älteren Patienten auf, und das mittlere Alter bei der Diagnose liegt zwischen 60 und 74 Jahren. Aufgrund einer abnormalen Blutzellenproduktion haben Patienten mit MDS nicht genügend normale rote Blutkörperchen, weiße Blutkörperchen und / oder Blutplättchen in ihrem Blutkreislauf. Die Symptome von MDS sind normalerweise vage und hängen mit niedrigen Blutzellenzahlen zusammen. Sie können Müdigkeit, Atemnot, leichte Blutergüsse oder Blutungen, Appetitlosigkeit, Schwäche, blasse Haut, Fieber und häufige oder schwere Infektionen umfassen.

MDS kann in verschiedene Kategorien unterteilt werden, die von sehr geringem Risiko bis zu sehr hohem Risiko reichen und durch Blutbild, Blastenzahl, Mutation und Zytogenetik bestimmt werden. Im International Prognostic Scoring System (ipsS-R) werden Hochrisikokrankheiten als mittlere, hohe und extrem hohe Risiken definiert, und diese Patienten haben eine schlechte Prognose. Ungefähr 40% der HR-MDS-Patienten konvertieren zu AML, einem weiteren bösartigen Tumor mit schlechter Prognose.

Molekülstruktur von Pevonedistat (MLN4924) (Bildquelle: medchemexpress.com)

Pevonedistat ist ein wegweisender NEDD8-Inhibitor für aktivierende Enzyme (NAE). In präklinischen Studien blockierte die Hemmung von NAE durch Pevonedistat die Modifikation bestimmter Proteine, was zur Zerstörung des Fortschreitens des Zellzyklus und des Zellüberlebens führte und zum Tod von Krebszellen führte.

In der Phase-2-Studie an Patienten mit hochriskantem myelodysplastischem Syndrom (HR-MDS), chronischer myelomonozytischer Leukämie mit hohem Risiko (HR-CMML) und akuter myeloischer Leukämie (AML) sowie in der Phase-1-Studie an AML-Patienten wurde Pevonedistat in Kombination mit A. Zacitidin zeigt eine gute klinische Aktivität.

Derzeit wird Pevonedistat in einer Phase-3-Studie zur Erstbehandlung von HR-MDS-, HR-CMML- und AML-Patienten evaluiert, die nicht für eine Transplantation oder eine intensive Induktionschemotherapie in Frage kommen. Darüber hinaus wird Pevonedistat in einer Phase-2-Studie in Kombination mit Azacitidin und Venetoclax zur Behandlung von Patienten mit nicht geeigneter AML untersucht.