The Cornerstone Pharmaceutical Partner Blueprint schließt die fortlaufende Anwendung von Pralsetinib zur Behandlung von Lungenkrebs bei der US-amerikanischen FDA ab!

Der Partner von Cornerstone Pharmaceuticals, Blueprint Medicines, gab kürzlich bekannt, dass die Einreichung eines rollierenden Arzneimittelantrags (rollierender NDA) zur Behandlung von RET-fusionspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) abgeschlossen wurde. Der Antrag wird vorrangig geprüft. Sobald die Qualifikation für die Prioritätsprüfung erreicht ist, wird die Auflistungsprüfung innerhalb von 6 Monaten abgeschlossen. Klinische Forschungsdaten zeigen, dass bei Patienten mit RET-fusionspositivem NSCLC, die keine vorherige Behandlung erhalten haben und eine platinhaltige Chemotherapie erhalten haben, die objektive Ansprechrate (ORR) der Vorbehandlung 73% und 61 beträgt. % mit dauerhafter Remission bzw. medianer Remissionsdauer (DOR) wurden nicht erreicht.

Pralsetinib wurde von Blueprint Medicines entwickelt und ist ein oraler, wirksamer und hochselektiver Inhibitor der RET-Fusion und -Mutationen (einschließlich vorhergesagter Resistenzmutationen). Im Juni 2018 erhielt CStone Pharmaceuticals die exklusive Entwicklungs- und Vermarktungsgenehmigung für die drei Medikamente Pralsetinib, Avapritinib, Fisogatinib in Greater China (Festland, Hongkong, Macau und Taiwan) von Blueprint Medicines. Blueprint Medicines hält die Entwicklung in anderen Ländern aufrecht Teile der Welt und das Recht, diese drei Medikamente zu kommerzialisieren.

Diese NDA-Anwendung basiert auf Daten aus der ARROW-Studie der I / II-Phase. In dieser Studie erhielten Patienten mit RET-Fusions-positivem NSCLC einmal täglich Pralsetinib in einer Dosis von {{1}} mg. Die Ergebnisse einer unabhängigen zentralen Überprüfung, die Anfang Januar dieses Jahres veröffentlicht wurde, zeigten, dass ab November {{2}, {{3}} die Datenfrist: (1) von 80 Patienten mit RET-fusionspositivem NSCLC, die zuvor eine platinhaltige Chemotherapie erhalten hatten, betrug die objektive Ansprechrate (ORR) der Pralsetinib-Behandlung 6 1% (95% CI: 50) -7 2%); Insgesamt hatten 95% der Patienten eine Tumorschrumpfung, von denen 1 4% eine vollständige Tumorregression aufwiesen und der mittlere DOR noch nicht erreicht worden war (95% CI: {{4}) } 1. 3 Monate, unschätzbar). (2) Unter 2 6 neu behandelten (zuvor unbehandelten) RET-Fusions-positiven NSCLC-Patienten betrug die ORR der Pralsetinib-Behandlung 73% (95% CI: 5 {{ 16}} - 88%) und 1 2% der Patienten erreichten eine vollständige Remission (CR). Alle Patienten hatten eine Tumorschrumpfung. (3) Die Sicherheit in dieser Studie stimmt mit früheren Berichten überein, Pralsetinib wird gut vertragen, die meisten unerwünschten Ereignisse sind vom Grad 1 oder 2 und nur 4% von allen Patienten, die an der ARROW-Studie teilnehmen, stehen im Zusammenhang mit der Behandlung. Unerwünschte Ereignisse haben die Behandlung mit Pralsetinib abgebrochen.

Molekülstruktur von Pralsetinib

RET-aktivierte Fusionen und Mutationen sind wichtige Krankheitstreiber für viele Krebsarten, einschließlich NSCLC und MTC. Die RET-Fusion betrifft etwa 1-2% der NSCLC-Patienten und etwa 10-20% der Patienten mit papillärem Schilddrüsenkarzinom (PTC), während die RET-Mutationen etwa 90% der Patienten mit fortgeschrittener MTC betreffen. Darüber hinaus werden niederfrequente RET-Veränderungen auch bei Darmkrebs, Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und anderen Krebsarten beobachtet, und eine RET-Fusion wird auch bei NSCLC-Patienten mit Arzneimittelresistenz und EGFR-Mutationen beobachtet.

Derzeit gibt es keine zugelassenen Behandlungen, die selektiv auf RET-bedingte Krebserkrankungen abzielen können, obwohl die RET-Aktivität einiger zugelassener Multi-Kinase-Inhibitoren (MKIs) in klinischen Studien bewertet wird. Bisher ist die klinische Aktivität, die der RET-Hemmung zugeschrieben wird, für diese zugelassenen MKIs ungewiss, was auf eine unzureichende RET-Hemmung und eine Toxizität außerhalb des Ziels zurückzuführen sein kann. Daher besteht ein dringender Bedarf an Präzisionstherapien, die gezielt auf RET-Veränderungen abzielen und arzneimittelresistente Mutationen antizipieren, um dauerhafte klinische Vorteile zu erzielen.

Pralsetinib ist ein orales (einmal täglich), hochwirksames und hochselektives Medikament, das auf krebserzeugende RET-Varianten abzielt. Blueprint Medicines entwickelt derzeit eine klinische Entwicklung von Pralsetinib zur Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs der RET-Variante, medullärem Schilddrüsenkarzinom und anderen soliden Tumoren. In den USA hat die FDA die Pralsetinib-Durchbruchstherapie für die Behandlung von Patienten mit RET-Fusions-NSCLC, die durch eine platinhaltige Chemotherapie fortgeschritten sind, und Patienten mit RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkarzinom (MTC), die eine systemische Behandlung und keine alternativen Behandlungsoptionen benötigen, erteilt .

Pralsetinib wurde vom Forschungsteam von Blueprint Medicines auf der Grundlage seiner proprietären Verbindungsbibliothek entwickelt. In präklinischen Studien hat Pralsetinib immer subnanomolare Titer gegen die häufigsten RET-Genfusionen, Aktivierungsmutationen und arzneimittelresistenten Mutationen gezeigt. Darüber hinaus ist die Selektivität von Pralsetinib für RET im Vergleich zu den zugelassenen Multikinasehemmern signifikant verbessert, deren Wirksamkeit für RET im Vergleich zu VEGFR 2 um mehr als das 90 -fache erhöht ist. Durch die Hemmung primärer und sekundärer Mutationen wird erwartet, dass Pralsetinib das Auftreten klinischer Arzneimittelresistenzen überwindet und verhindert. Es wird erwartet, dass diese Behandlung bei Patienten mit verschiedenen RET-Varianten eine lang anhaltende klinische Remission erreicht und eine gute Sicherheit aufweist.