Der erste DPP1-Inhibitor Brensocatib reduziert das Risiko einer Lungenexazerbation erheblich!

Insmed ist ein globales biopharmazeutisches Unternehmen, das sich der Veränderung des Lebens von Patienten mit schweren seltenen Krankheiten widmet. Kürzlich gab das Unternehmen bekannt, dass die endgültigen Ergebnisse der Phase-II-WILLOW-Studie zur Bewertung von Brensocatib (früher bekannt als INS1007) bei der Behandlung der Bronchiektasie bei nicht-zystischer Fibrose (NCFBE) im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht wurden [siehe ::Phase-2-Studie mit dem DPP-1-Inhibitor Brensocatib bei Bronchiektasen]. Neue Daten aus der Analyse der Forschungsuntergruppe wurden auch auf der Online-Sitzung der Jahrestagung 2020 der Europäischen Atemwegsgesellschaft (ERS) am selben Tag bekannt gegeben.

Brensocatib ist ein neuer erstklassiger oraler, reversibler Dipeptidylpeptidase 1 (DPP1) -Hemmer, der derzeit zur Behandlung von Bronchiektasen und anderen entzündlichen Erkrankungen entwickelt wird. In den USA wurde Brensocatib die Breakthrough Drug Designation (BTD) zur Behandlung von NCFBE bei Erwachsenen verliehen, um die Verschlechterung der Krankheit zu verringern. Derzeit gibt es keine spezifische Behandlung für NCFBE.

Die Ergebnisse der WILLOW-Studie zeigten, dass Brensocatib im Vergleich zu Placebo das Risiko einer Exazerbation der Lunge bei Patienten mit NCFBE signifikant verringerte. Angesichts des Teufelskreises aus Entzündungen, Lungenschäden und Infektionen sowie des derzeitigen Mangels an zugelassenen medikamentösen Behandlungen sind diese Ergebnisse von entscheidender Bedeutung.

WILLOW ist eine globale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Brensocatib bei der Behandlung von erwachsenen Patienten mit NCFBE bewertet wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt erreichte: Im Vergleich zu Placebo verlängerten zwei Dosen Brensocatib (10 mg und 25 mg) die Zeit bis zur ersten pulmonalen Exazerbation während des 24-wöchigen (6 Monate) Behandlungszeitraums signifikant (10 mg Gruppe p=0,03; 25 mg Gruppe p=0,04). Zu jedem Zeitpunkt während der Studie hatte die 10-mg-Gruppe ein um 42% geringeres Exazerbationsrisiko als die Placebogruppe (HR=0,58, p=0,03), und die 25-mg-Gruppe hatte ein um 38% geringeres Exazerbationsrisiko als die Placebogruppe (HR=0,62, p=0,046).

Darüber hinaus reduzierte Brensocatib die Inzidenz von Lungenexazerbationen im Vergleich zu Placebo (einem wichtigen sekundären Endpunkt der Studie) signifikant. Die spezifischen Daten sind: Im Vergleich zur Placebogruppe war die Inzidenz von Lungenexazerbationen in der 10-mg-Gruppe und der 25-mg-Gruppe um 36% (p=0,04) bzw. 25% (p=0,17) verringert. Zusätzlich war während des 24-wöchigen Behandlungszeitraums die Konzentration der aktiven neutrophilen Elastase (NE) im Sputum im Vergleich zu Placebo dosisabhängig verringert.

Wichtig ist, dass die Ergebnisse der Subgruppenstudien, die auf dem Alter, der NE-Grundkonzentration, der Vorgeschichte der Exazerbation, dem Schweregradindex der Bronchiektasie und der Lungenfunktion basieren, konsistent sind. Der Hauptautor des NEJM-Artikels, Dr. James Chalmers, Professor für Atemwegsmedizin und beratender Arzt an der Medizinischen Fakultät der Universität von Dundee in Großbritannien, sagte:" Die WILLOW-Studie hat gezeigt, dass bei Patienten mit NCFBE, die haben Aufgrund der häufigen Exazerbationen verlängert die Behandlung mit Brensocatib die Zeit bis zur ersten Exazerbation erheblich. Es reduziert auch das Risiko einer Exazerbation während der gesamten Behandlungsdauer. Im Vergleich zu Placebo ist auch die annualisierte Exazerbationsrate niedriger. Angesichts des Fehlens zugelassener Arzneimitteltherapien zur Verringerung des Haupttreibers für Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Bronchiektasie sind diese Ergebnisse kritisch. Die Ergebnisse bestätigen auch den neuen Wirkmechanismus von Brensocatib und zeigen die potenziellen Vorteile einer Verringerung der Aktivität der neutrophilen Serinprotease auf."

Zusätzlich zu den auf NEJM veröffentlichten Forschungsergebnissen wurden auf der ERS International Conference neue Daten aus der WILLOW-Forschung bekannt gegeben. Die Subgruppenanalyse zeigte, dass Brensocatib in der Subgruppe der Patienten, die auf der Grundlage der Schwere der Grunderkrankung, der Pseudomonas aeruginosa-Infektion und der Sputum-NE-Konzentration analysiert wurden, die Zeit bis zur ersten Exazerbation weiter verlängerte und die Exazerbationsrate verringerte. Darüber hinaus reduziert Brensocatib die Konzentration aller drei neutrophilen Serinproteasen (NSPs) (NE, Protease 3 und Cathepsin G) im Sputum.

In der WILLOW-Studie wurde Brensocatib im Allgemeinen gut vertragen. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse, die zum Absetzen von Patienten führten, die mit Placebo, Brensocatib 10 mg und 25 mg behandelt wurden, betrug 11%, 7% bzw. 7%. Die häufigsten Nebenwirkungen bei mit Brensocatib behandelten Patienten waren Husten, Kopfschmerzen, vermehrter Auswurf, Atemnot, Verschlimmerung der infektiösen Bronchiektasie und Durchfall.

Die nicht-zystische Fibrose-Bronchiektasie (NCFBE) ist eine schwere chronische Lungenerkrankung, bei der die Bronchien aufgrund der Zirkulation von Infektionen, Entzündungen und Lungengewebeschäden dauerhaft erweitert werden. Die Krankheit ist durch eine häufige Verschlechterung der Lunge gekennzeichnet, die eine Antibiotikabehandlung und / oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert. Zu den Krankheitssymptomen gehören chronischer Husten, übermäßige Sputumsekretion, Atemnot und wiederholte Infektionen der Atemwege, die die Grunderkrankung verschlimmern können. NCFBE betrifft ungefähr 340.000 bis 520.000 Patienten in den Vereinigten Staaten. Derzeit gibt es in den USA, Europa und Japan keine spezifische Behandlung für NCFBE.

Brensocatib ist ein niedermolekularer oraler reversibler Dipeptidylpeptidase I (DPP1) -Inhibitor, der von Insmed zur Behandlung von Bronchiektasen entwickelt wurde. DPP1 ist ein Enzym. Wenn im Knochenmark Neutrophile gebildet werden, ist es für die Aktivierung von neutrophilen Serinproteasen (NSP) wie der neutrophilen Elastase verantwortlich.

Neutrophile sind die häufigste Art weißer Blutkörperchen und spielen eine wichtige Rolle bei der Zerstörung von Krankheitserregern und der Regulierung von Entzündungen. Bei chronisch entzündlichen Lungenerkrankungen reichern sich Neutrophile in den Atemwegen an und verursachen überaktives NSP, was zur Zerstörung und Entzündung der Lunge führt. Brensocatib kann die Schädigung entzündlicher Erkrankungen wie Bronchiektasen durch Hemmung von DPP1 und dessen Aktivierung von NSP verringern.

Insmed geht davon aus, dass das Phase-III-Projekt von Brensocatib zur Behandlung von Bronchiektasen in der zweiten Hälfte des Jahres 2020 beginnen wird.