Das erste Peptid-Wirkstoff-Konjugat Melflufen wird in den USA zur Behandlung des dreifach refraktären Myeloms zugelassen!

Oncopeptipes AB ist ein Pharmaunternehmen, das sich auf die gezielte Behandlung refraktärer Blutkrankheiten konzentriert. Vor kurzem gab das Unternehmen bekannt, dass es der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) einen neuen Arzneimittelantrag (NDA) zur beschleunigten Zulassung von Melflufen (Melphalanflufenamid) in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung des dreifach refraktären multiplen Myeloms (MM) vorgelegt hat. ) Erwachsene Patienten. Dreifach refraktär bedeutet, dass die GG-Krankheit des Patienten gegen mindestens einen Proteasom-Inhibitor, einen Immunmodulator und einen monoklonalen Anti-CD38-Antikörper unwirksam ist. Nach Einreichung der NDA bei der FDA wird Oncopeptides in den USA ein erweitertes Zugangsprogramm (EAP) initiieren, damit Melflufen zur Behandlung von Patienten mit erheblichem medizinischen Bedarf verwendet werden kann.

Melflufen ist ein Hauptkandidat von Oncopeptides' proprietäre Peptid-Wirkstoff-Konjugat (PDC) -Plattform. Dies ist die erste PDC-Targeting-Aminopeptidase, die das Alkylierungsmittel Felphalan (Melphalan) schnell umwandeln kann. Die Nutzlast wird auf die Tumorzellen übertragen. Aufgrund seiner hohen Lipophilie kann Melflufen schnell von Myelomzellen absorbiert werden. Sobald sich das gekoppelte Peptid von Melflufen in der Zelle befindet, wird es sofort durch Aminopeptidase gespalten, wobei ein hydrophiles Alkylierungsmittel freigesetzt wird, das Melphalan effektiv lädt, und in der Zelle eingeschlossen wird, während ein weiterer Zufluss und eine weitere Spaltung von Melflufen verursacht werden, bis das extrazelluläre All Melflufen verbraucht ist.

Melflufen wird durch Aminopeptidasen aktiviert, die in allen menschlichen Zellen vorhanden sind, aber bei vielen Krebsarten, einschließlich Myelom, überexprimiert werden. Aminopeptidasen spielen eine Schlüsselrolle bei der DNA-Reparatur, der Zellproliferation, dem programmierten Zelltod und der Tumorangiogenese. Im In-vitro-Test ist Melflufen aufgrund des Anstiegs der Konzentration des intrazellulär eingeschlossenen Melphalans in Myelomzellen 50-mal wirksamer als Melphalan, was schnell zu irreversiblen DNA-Schäden an Myelomzellen führen kann, was zu Apoptose führt. In präklinischen Studien hat Melflufen eine Zytotoxizität gegenüber Myelomzellen gezeigt, die gegen mehrere andere Therapien (einschließlich Alkylierungsmittel) resistent sind, und in präklinischen Studien gezeigt, dass es die Induktion und Angiogenese der DAN-Reparatur hemmt.

Diese Anwendung basiert auf den Ergebnissen der wichtigsten Phase-II-HORIZON-Studie. Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit von intravenösem Melflufen in Kombination mit Dexamethason bei der Behandlung des rezidivierten refraktären multiplen Myeloms (RRMM). Insgesamt wurden 157 Patienten in die Studie aufgenommen. Nach der Behandlung mit Immunmodulatoren (IMiD) und Proteasom-Inhibitoren (PI) wurden diese Patienten mit Pomalidomid und / oder Darzalex (Daratumumab) behandelt. Anti) Nicht empfindlich. Die Patientenpopulation für diese Studie umfasste eine Untergruppe von Patienten mit dreifach refraktärer und / oder extramedullärer Erkrankung und / oder mit zytogenetischen Eigenschaften mit hohem Risiko.

Die Daten zeigten Folgendes: (1) In der Intention-to-Treat-Population (ITT, n=157) betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 29%, das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 4,2 Monate und die Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 11,6 Monate. Bei Patienten mit Ansprechen auf die Behandlung betrug die mediane Remissionsdauer (DOR) 5,5 Monate und das mediane PFS 8,5 Monate. (2) In der dreifach refraktären Untergruppe (n=119) betrug die ORR 26%, das mediane PFS 3,9 Monate und das mediane OS 11,2 Monate; Bei Patienten mit Ansprechen auf die Behandlung betrug der mittlere DOR 4,4 Monate und der mittlere PFS 8,5 Monate. (3) In der Untergruppe der extramedullären Erkrankungen (EMD, n=55) betrug die ORR 24%, das mediane PFS 2,9 Monate und das mediane OS 6,5 Monate; Bei Patienten mit Ansprechen auf die Behandlung betrug der mediane DOR 5,5 Monate und der mediane PFS 17,3 Monate. Alle diese Daten wurden vom Independent Review Committee (IRC) bestätigt.

Die Ergebnisse zeigen, dass Melflufen in Kombination mit Dexamethason eine Behandlungsoption für RRMM-Patienten mit schwer zu behandelnder und schlechter Prognose bietet, einschließlich Patienten mit dreifach refraktärem Myelom und Patienten mit extramedullärer Erkrankung (EMD). In dieser Studie zeigte die Behandlung mit Melflufen + Dexamethason eine dauerhafte Linderung und vertiefte sich mit der Verlängerung der Behandlungszeit, was darauf hinweist, dass Patienten von einer Langzeitbehandlung profitieren können.