Der Inhibitor Belumosudil hat eine starke Wirkung und BioNova Pharma hat die Rechte an China!

Kadmon Holdings gab kürzlich bekannt, dass die Ergebnisse der klinischen Phase-2a-Studie KD025-208 (NCT02841995) zur Bewertung von Belumosudil (KD025) zur Behandlung der chronischen Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (cGVHD) im Top-Journal auf dem Gebiet der Onkologie veröffentlicht wurden ,&"Journal of Clinical Oncology GG"; (Journal of Clinical Oncology). der klinischen Onkologie). Für den Artikel siehe: ROCK2-Hemmung mit Belumosudil (KD025) zur Behandlung der chronischen Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit.

Belumosudil ist ein oraler selektiver Rho-assoziierter Coiled-Coil-Proteinkinase-2-Inhibitor (ROCK2). Die neue Arzneimittelanwendung (NDA) des Arzneimittels zur Behandlung von cGVHD wird derzeit von der US-amerikanischen FDA vorrangig überprüft. Das Zieldatum des Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) ist der 30. August 2021. Im Oktober 2018 erteilte die FDA Belumosudil die bahnbrechende Arzneimittelbezeichnung (BTD) für die Behandlung von cGVHD-Patienten, die zwei oder mehr fehlgeschlagene systemische Therapien erhalten haben . Darüber hinaus erteilte die FDA Belumosudil eine Orphan Drug Designation (ODD) zur Behandlung von cGVHD.

Im November 2019 haben BioNova Pharma und Kadmon eine strategische Zusammenarbeit geschlossen und die exklusive klinische Entwicklung und Vermarktung von Belumosudil (Yehui Pharma-Entwicklungscode: BN101) zur Behandlung der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) in China erhalten. Nach den Informationen, die vom Center for Drug Evaluation (CDC) der National Medical Products Administration (NMPA) in China abgerufen wurden, erhielten BN101-Tabletten im Juni 2020 die implizite Lizenz für eine klinische CDE-Studie, und die Indikation für die Behandlung lautet cGVHD.

Harlan W. Waksal, President und CEO von Kadmon, sagte:" Unsere erste klinische Studie zu cGVHD zeigt, dass Belumosudil bei Patienten mit refraktärem cGHVD bedeutende und lang anhaltende Wirkungen haben kann und eine sehr gute Verträglichkeit aufweist. Diese positiven Ergebnisse wurden in den wichtigsten klinischen Studien von ROCKstar&wiederholt und unterstützen die Fähigkeit von Belumosudil. Derzeit benötigen Patienten mit cGVHD dringend neue Behandlungen. Wenn es zugelassen ist, wird Belumosudil diesen Patienten einen klinischen Nutzen bringen."

Belumosudil (KD025) chemische Struktur und Wirkmechanismus

cGVHD ist eine häufige tödliche Komplikation nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation. Bei cGVHD greifen transplantierte Immunzellen (Transplantate) die GG-Zellen (Wirt) des Patienten an und verursachen Entzündungen und Fibrosen in mehreren Geweben wie Haut, Mund, Augen, Gelenken, Leber, Lunge, Speiseröhre und Magen-Darm-Trakt. In den Vereinigten Staaten gibt es derzeit etwa 14.000 Fälle von cGVHD-Patienten, und jedes Jahr kommen etwa 5.000 neue Patienten hinzu.

Belumosudil ist ein selektiver oraler Inhibitor der Rho-assoziierten Coiled-Coil-Proteinkinase 2 (ROCK2), einem Signalweg, der die Immunantwort und den Fibroseweg reguliert. Belumosudil hemmt den ROCK2-Signalweg, kann entzündungsfördernde Th17-Zellen herunterregulieren, regulatorische T (Treg) -Zellen erhöhen, die Immunantwort wieder ins Gleichgewicht bringen und Immunschwäche behandeln. Neben cGVHD wird Belumosudil auch in einer klinischen Phase-2-Studie (KD025-209) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose (SSc) untersucht. Im Jahr 2020 erteilte die FDA Belumosudil die Orphan Drug Designation (ODD) zur Behandlung von SSc.

KD025-208 ist eine offene Phase-2a-Studie zur Dosisfindung, an der 54 Patienten mit cGVHD teilnahmen, die zuvor 1-3 Therapien erhalten hatten. Die Daten zeigten, dass in den 3 Patientenkohorten die kombinierte Gesamtansprechrate (ORR) 65% betrug. Eine Remission wurde in allen Patientenuntergruppen beobachtet, einschließlich Patienten mit 4 oder mehr Organbeteiligungen. Unter den Patienten in Remission zeigten sie eine dauerhafte Remission mit einer mittleren Remissionsdauer (DOR) von 35 Wochen. Darüber hinaus weisen 50% der Befragten gemäß der um mindestens 7 Punkte reduzierten Lee-cGVHD-Symptomskala eine klinisch signifikante Verbesserung der Symptome auf. Es wurde auch nachgewiesen, dass Belumosudil den Steroidkonsum reduziert, wobei 67% der Patienten in der Lage sind, die Steroiddosis zu reduzieren, und 19% der Patienten Steroide vollständig abbrechen. In dieser Studie wurde Belumosudil in allen Kohorten gut vertragen, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit dem Arzneimittel und kein erhöhtes Infektionsrisiko beobachtet.

Belumosudil NDA wird durch die positiven Ergebnisse der wichtigsten klinischen Studie ROCKstar (KD025-213, NCT03640481) gestützt. Dies ist eine randomisierte, multizentrische, offene Phase-2-Studie, die an Erwachsenen und Jugendlichen mit cGVHD durchgeführt wurde, die zuvor mindestens zwei systemische Therapien erhalten haben. In der Studie wurden die Patienten zufällig in zwei Gruppen eingeteilt und erhielten einmal täglich 200 mg Belumosudil (200 mg QD) und zweimal täglich 200 mg (200 mg BID), 66 Patienten in jeder Gruppe. Wenn in dieser Studie die Untergrenze des 95% -KI der Gesamtansprechrate (ORR) 30% überschreitet, wird statistische Signifikanz erreicht. Die zuvor angekündigten Ergebnisse zeigten, dass in einer Zwischenanalyse (Oktober 2019), die 2 Monate nach Abschluss der Registrierung des Patienten&durchgeführt wurde, die Studie den ORR-Endpunkt erreicht hatte. Die Daten zeigen, dass die ORR der KD025 200 mg QD-Gruppe und der 200 mg BID-Gruppe 64% (95% CI: 51%, 75%, p< 0,0001)="" und="" 67%="" (95%="" ci:="" 54%,="" 78%,="" p)="">< 0,0001)="" die="" daten="" sind="" statistisch="" signifikant="" und="" klinisch="">

Die 12-Monats-Daten der Studie wurden auf der 47. Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Blut- und Knochenmarktransplantation (EBMT2021) im März 2021 bekannt gegeben (siehe: ROCKstar: Belumosudil in cGVHD - EBMT 2021-Folien). Die Ergebnisse zeigen, dass: innerhalb von 12 Monaten die ORR der KD025 200 mg QD-Gruppe und der 200 mg BID-Gruppe in der Follow-up-Analyse 73% (95% CI: 60%, 83%, p< 0,0001)="" und="" 77%="" (95)="" betrug="" %="" ci:="" 65%,="" 87%,="">< 0,0001)),="" die="" daten="" haben="" klinische="" signifikanz="" und="" statistische="" signifikanz.="" darüber="" hinaus="" wurde="" in="" allen="" wichtigen="" patientenuntergruppen="" eine="" remission="" der="" behandlung="" und="" in="" allen="" betroffenen="" organsystemen="" (einschließlich="" der="" lunge),="" einschließlich="" organen="" mit="" fibrotischer="" erkrankung,="" eine="" vollständige="" remission="">

Belumosudil zeigte an allen sekundären Endpunkten eine gute Leistung: Langzeitremission mit einem mittleren DOR von 50 Wochen, und 60% der Patienten hatten eine Remissionszeit von ≥ 20 Wochen. Die 12-monatige fehlerfreie Überlebensrate (FFS) betrug 58%. Bei 60% der Patienten wurde eine klinisch signifikante Verbesserung des Lee Symptom Scale (LSS) -Scores (ein Maß für die Lebensqualität) gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. 64% der Patienten konnten die Corticosteroid-Dosen reduzieren, und 21% der Patienten brachen die Corticosteroid-Behandlung vollständig ab. Belumosudil wurde gut vertragen und unerwünschte Ereignisse entsprachen den Erwartungen bei cGVHD-Patienten.

Der Ermittler der ROCKstar-Forschung, der Vorsitzende des ROCKstar-Lenkungsausschusses, der Chief Medical Officer des Vanderbilt-Ingram-Krebszentrums (VICC) und der Professor für Medizin am Vanderbilt University Medical Center Madan Jagasia erklärten zuvor:&"cGVHD ist a schwer unbefriedigt Auf dem Gebiet der medizinischen Bedürfnisse hat Belumosudil überzeugende Ergebnisse bei der Behandlung von fortgeschrittenem cGVHD gezeigt. Wichtig ist, dass Belumosudil sehr gut vertragen wird, was es den Studienteilnehmern ermöglicht, sich an die Behandlung zu halten und eine sinnvolle therapeutische Linderung zu erzielen. Diese Die Ergebnisse zeigen, dass Belumosudil, wenn es zugelassen wird, das Potenzial hat, zum Eckpfeiler des cGVHD-Behandlungsmodells zu werden und Patienten mit dieser schweren Krankheit bedeutende und dauerhafte Vorteile zu bringen."