Die klinische Phase-3-Studie mit Lumasiran zur Behandlung der primären Hyperoxalsäure Typ 1 (PH1) in der Pädiatrie war erfolgreich!

Alnylam Pharmaceuticals ist weltweit führend in der Entwicklung der RNAi-Therapie. Das Medikament Onpattro (Patisiran, intravenöses Präparat) wurde im August 2018 zugelassen und ist damit das erste für die Vermarktung zugelassene RNAi-Medikament seit der Entdeckung des RNAi-Phänomens vor 20 Jahren. Im November 2019 wurde Givlaari (Givosiran, subkutanes Präparat) zugelassen und ist damit das zweite weltweit zugelassene RNAi-Medikament. Derzeit wird das andere RNAi-Medikament Lumasiran des Unternehmens&von der US-amerikanischen FDA vorrangig geprüft und von der EMA der Europäischen Union beschleunigt zugelassen. Dieses Medikament wird zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) angewendet. Die FDA hat einen Zieltermin für den 3. Dezember 2020 festgelegt.

Vor kurzem gab Alnylam die positiven Ergebnisse der pädiatrischen Phase-3-Studie ILLUMINATE-B bekannt, in der Lumasiran zur Behandlung von PH1-Patienten untersucht wurde. Dies ist die siebte Phase-3-Studie eines RNAi-Arzneimittels mit positiven Ergebnissen in klinischen Studien und die erste Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von RNAi-Arzneimitteln bei der Behandlung von Kindern unter 6 Jahren (einschließlich Säuglingen).

ILLUMINATE-B (NCT03905694) ist eine einarmige, offene, multizentrische Phase-3-Studie, in der 18 PH1-Patienten unter 6 Jahren (Bereich: 3-72 Monate) in 9 Forschungszentren in 5 Ländern weltweit rekrutiert wurden Pädiatrische Patienten. In der Studie wurde Lumasiran nach einem gewichtsbasierten Dosierungsplan verabreicht.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Lumasiran im 6. Monat zu einer klinisch signifikanten Abnahme des Oxalat: Kreatinin-Verhältnisses im Urin im Vergleich zum Ausgangswert führte. Die Abnahme der Oxalsäure im Urin im Vergleich zum Ausgangswert ist in allen drei Gewichtsklassen (weniger als 10 kg; 10 kg bis 20 kg und 20 kg oder mehr) konsistent. Lumasiran zeigte auch positive Ergebnisse an sekundären Endpunkten, einschließlich zusätzlicher Messungen von Urin und Plasmaoxalat. In der Studie gab es keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit dem Studienmedikament, und die allgemeine Sicherheit und Verträglichkeit von Lumasiran stimmte mit den in der LIMITENT-A-Studie beobachteten überein. Die vollständigen ILLUMINATE-B-Forschungsergebnisse werden auf der ASN Virtual Conference am 22. Oktober 2020 bekannt gegeben.

PH1 (Bildquelle: era-edta.org)

Dr. Pritesh J. Gandhi, Vizepräsident und General Manager des Lumasiran-Projekts von Alnylam GG, sagte:&"Wir freuen uns, diese positiven Ergebnisse zu melden, und wir glauben, dass diese Ergebnisse vielen von PH1 betroffenen Familien Hoffnung bringen werden." . Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lumasiran In Übereinstimmung mit Forschungsberichten bei Patienten ab 6 Jahren wurde nachgewiesen, dass Lumasiran die Produktion von Oxalsäure in der Leber jeden Alters signifikant reduzieren kann. Wir glauben, dass dies das inhärente pathophysiologische Problem von PH1 lösen kann. Gegenwärtig ist die Betreuung von Kindern und Säuglingen, bei denen PH1 diagnostiziert wurde, sehr streng, einschließlich der häufigen Notwendigkeit, einen Gastrostomietubus für übermäßige Flüssigkeitszufuhr zu platzieren, und bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung besteht das Risiko einer Dialyse und schließlich eines Organs Transplantation. Wir glauben daher, dass der Oxalsäurespiegel im Urin signifikant ist. Eine Reduktion kann sich positiv auf das Fortschreiten und die Behandlung der Krankheit bei sehr jungen Patienten auswirken."

Kim Hollander, Geschäftsführer der Oxalosis and Hyperoxaluria Foundation, sagte: „Die Ergebnisse von ILUMINATE-B zeigen Hoffnung für die Familien vieler von PH1 betroffener Kinder. Dies ist besonders ermutigend, da Kinder, die erst einige Monate alt sind, von der Behandlung mit Lumasiran profitieren können, um die Produktion von Oxalsäure aus der Quelle zu kontrollieren. Wir danken Alnylam für sein anhaltendes Engagement für die PH1-Community und für die Konzeption und den erfolgreichen Start eines Projekts für besonders gefährdete Patientengruppen - die Untersuchung von Kleinkindern und Babys."

PH1 ist eine super seltene, fortschreitende, verheerende Krankheit, die die Nieren und andere lebenswichtige Organe betrifft. Die Krankheit wird durch übermäßige Produktion von Oxalsäure verursacht. Erhöhte Oxalsäurespiegel im Urin sind mit dem Fortschreiten der Nierenerkrankung im Endstadium und anderen systemischen Komplikationen verbunden. PH1 kann Nierenversagen verursachen, hat eine signifikante Morbidität und Mortalität und es gibt kein zugelassenes Medikament. Die derzeitigen Behandlungsmethoden können die Überproduktion von Oxalat nicht verhindern, sondern nur die Schädigung der Nieren verringern und das Fortschreiten der ESKD verzögern. PH1 betrifft Säuglinge, Kinder und Erwachsene. Patienten sind wiederholten und schmerzhaften Zahnsteinereignissen sowie fortschreitenden und unvorhersehbaren Abnahmen der Nierenfunktion ausgesetzt, die letztendlich zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führen und eine intensive Dialyse als Brücke für die doppelte Leber / Nierentransplantation erfordern. . PH1 entwickelt sich normalerweise in der Kindheit und erfordert eine sofortige und wirksame Intervention. Fortgeschrittene Patienten haben keine andere Wahl als die Dialyse. Die Lebertransplantation ist derzeit die einzige Behandlung, um die Grundursache der Krankheit zu beheben.

Lumasiran ist ein subkutanes RNAi-Medikament gegen Hydroxysäureoxidase 1 (HAO1), das zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) entwickelt wurde. HAO1 codiert Glykolatoxidase (GO). Daher kann Lumasiran durch die Stummschaltung von HAO1 und den Abbau von GO-Enzymen die Produktion von Oxalsäure (Metabolit, der direkt an der Pathophysiologie von PH1 beteiligt ist) in der Leber hemmen und normalisieren, wodurch möglicherweise das Fortschreiten der PH1-Krankheit verhindert wird.

Lumasiran ist die erste Therapie, die eine signifikante Verringerung der Oxalatausscheidung im Urin zeigt. Die Ergebnisse der Phase-III-ILLUMINAT-A-Studie (NCT03681184) bestätigten, dass Lumasiran die Produktion von Oxalsäure in der Leber signifikant reduziert, die inhärenten pathophysiologischen Probleme von PH1 lösen und möglicherweise einen bedeutenden klinischen Einfluss darauf hat PH1-Patienten. In den USA wurde Lumasiran von der FDA für die Behandlung von PH1 der Status einer seltenen pädiatrischen Krankheit, der Orphan Drug Status (ODD) und der Breakthrough Drug Status (BTD) verliehen. In der Europäischen Union wurde Lumasiran die Orphan Drug Designation (ODD) und die Priority Drug Designation (PRIME) verliehen. Diese Qualifikationen zusammen unterstreichen das Potenzial von Lumasiran zur Lösung der potenziellen pathophysiologischen Probleme von PH1.

Lumasiran übernimmt die neueste verbesserte und stabile chemische ESC-GalNAc-Konjugat-Technologieentwicklung von Alnylam GG, die eine subkutane Verabreichung ermöglicht, um eine stärkere Wirksamkeit und Haltbarkeit zu erzielen, und einen breiten therapeutischen Index aufweist. Derzeit führt Alnylam eine weitere globale Phase-III-Studie ILLUMINATE-C durch, um Lumasiran bei der Behandlung von PH1-Patienten jeden Alters mit fortgeschrittener Nierenerkrankung zu bewerten. Die Ergebnisse werden voraussichtlich im Jahr 2021 vorliegen.