Die US-amerikanische FDA genehmigt Onureg: Die erste AML-Fortsetzungstherapie für Patienten mit vollständiger Remission

Bristol-Myers Squibb (BMS) gab kürzlich bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Onureg (Azacitidin 300 mg Tabletten, CC-486), eine neue orale Therapie, zum ersten Mal zugelassen hat. Fortsetzung der Behandlung für erwachsene Patienten mit Remission von akutem Myeloid Leukämie (AML), insbesondere: für eine intensive Induktionschemotherapie zur Erzielung der ersten vollständigen Remission (CR) oder vollständigen Remission (CRi) mit unvollständiger Wiederherstellung der Blutzellzahl und kann die intensive Heilung nicht abschließen. Fortsetzung der Behandlung von erwachsenen Patienten mit AML, die diese haben Therapie unterzogen (wie hämatopoetische Stammzelltransplantation). AML ist eine der häufigsten akuten Leukämien bei Erwachsenen.

Es ist erwähnenswert, dass Onureg die erste und einzige von der FDA zugelassene Fortsetzungstherapie für AML für Patienten in Remission ist. Onureg wurde durch ein vorrangiges Überprüfungsverfahren genehmigt. Derzeit wird der Zulassungsantrag (MAA) für das Arzneimittel für dieselbe Indikation auch von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) geprüft. In Bezug auf die Medikation kann Onureg so lange fortfahren, bis die Krankheit fortschreitet oder eine inakzeptable Toxizität auftritt. Aufgrund signifikanter Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern sollte Onureg intravenöses oder subkutanes Azacitidin nicht ersetzen.

Der pharmazeutische Wirkstoff von Onureg&ist CC-486 (Azacitidin), ein orales Hypomethylierungsmittel, das an DNA und RNA bindet und aufgrund längerer Exposition eine kontinuierliche epigenetische Regulation ermöglicht. Derzeit wird das Medikament als epigenetischer Modifikator zur Behandlung verschiedener hämatologischer Tumoren entwickelt. Es wird angenommen, dass der Hauptmechanismus der Wirkung des Arzneimittels&die Hypomethylierung der DNA und die direkte Zytotoxizität gegenüber abnormalen hämatopoetischen Zellen im Knochenmark ist. Hypomethylierung kann die normale Funktion von Genen wiederherstellen, die für die Differenzierung und Proliferation wesentlich sind.

Chemische Struktur von Azacitidin

AML ist die häufigste Form der akuten Leukämie. AML beginnt im Knochenmark, gelangt aber schnell in den Blutkreislauf. Im Gegensatz zur normalen Entwicklung von Blutkörperchen kann bei AML die schnelle Ansammlung abnormaler weißer Blutkörperchen im Knochenmark die Produktion normaler Blutkörperchen beeinträchtigen, was zu einer Abnahme gesunder weißer Blutkörperchen, roter Blutkörperchen und Blutplättchen führt. AML ist eine komplexe und vielfältige Krankheit, die mit einer Vielzahl von Genmutationen zusammenhängt. Unbehandelt verschlechtert sich der Zustand normalerweise schnell.

Erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter AML können normalerweise durch Induktionschemotherapie eine vollständige Remission erreichen, aber viele Patienten werden einen Rückfall erleiden und schlechte Ergebnisse erzielen. Patienten, die sich in Remission befinden, benötigen dringend einen Behandlungsplan, der das Risiko eines erneuten Auftretens verringern und das Gesamtüberleben verlängern kann. Die Genehmigung von Onureg für die Vermarktung wird den dringenden medizinischen Bedürfnissen der AML-Patientenpopulation nach neuen Optionen für die Erhaltungstherapie gerecht.

Diese Zulassung basiert auf den Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen der zentralen Phase-III-Studie QUAZAR AML-001. Die Studie wurde an neu diagnostizierten AML-Patienten durchgeführt, die eine intensive Induktionschemotherapie erhielten und deren Zustand behoben war, und die Wirksamkeit und Sicherheit von Onureg als Erstlinien-Erhaltungstherapie bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass Onureg im Vergleich zu Placebo das Gesamtüberleben (OS, primärer Endpunkt) in der Erstlinien-Erhaltungstherapie um fast 10 Monate signifikant verbesserte (medianes OS: 24,7 Monate gegenüber 14,8 Monaten, p=0,0009). Das rezidivfreie Überleben (RFS, zentraler sekundärer Endpunkt) war signifikant um mehr als das Doppelte erhöht (medianes PFS: 10,2 Monate gegenüber 4,8 Monaten, p=0,0001), und die Ergebnisse waren statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen.

Der leitende Forscher von QUAZAR AML-001, Alfred Hospital in Melbourne, Australien, und Dr. Andrew Wei von der Monash University sagten:" Bei den AML-Patienten, die zum ersten Mal in der QUAZAR AML-001-Studie eine vollständige Remission erreichten, Onureg Die fortgesetzte Behandlung zeigte allgemeine Überlebensvorteile. Insbesondere aufgrund seiner einmal täglichen oralen Formulierung hat das Medikament das Potenzial, dies auf bequeme Weise zu erreichen. Diese Zulassung wird dazu beitragen, die kontinuierliche Behandlung mit Onureg als Standardkomponente der AML-Behandlung zum ersten Mal nach einer Chemotherapie zu etablieren. Erwachsene Patienten mit AML, die eine vollständige Remission erreicht haben und keine intensiven kurativen Therapien wie die hämatopoetische Stammzelltransplantation fortsetzen können."

Dr. Giovanni Caforio, Vorsitzender und CEO von Bristol-Myers Squibb, sagte:&"Die Zulassung von Onureg durch die FDA&ist das Ergebnis von mehr als zehn Jahren Forschung und 13 präklinischen und klinischen Studien. Wir danken den Patienten, Familien und Betreuern, die an diesen Studien teilgenommen und diese unterstützt haben. Menschen, sie haben endlich den heutigen Fortschritt möglich gemacht. Dieser Meilenstein ist Ausdruck unseres Engagements, Patienten mit schwer zu behandelndem Krebs zu helfen, länger zu leben. Mit der COVID-19-Pandemie ist die Zulassung von Onureg als orale Behandlung für Patienten mehr denn je von Bedeutung."

QUAZAR AML-001 ist eine internationale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie. Die eingeschlossenen Patienten waren ≥ 55 Jahre alt, de novo oder sekundäre akute myeloische Leukämie, Zytogenetik mit mittlerem oder hohem Risiko, erste vollständige Remission (CR) oder vollständige Remission mit unvollständiger Blutwiederherstellung (CRi) nach intensiver Induktionschemotherapie. Abhängig von der Wahl des Prüfers&erhielt der Patient eine intensive Induktionschemotherapie mit oder ohne Konsolidierungschemotherapie und wurde vor Beginn der Studie nicht als Kandidat für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) angesehen.

Nach intensiver Induktionschemotherapie erreichten 81% der Patienten CR und 19% der Patienten CRi. 80% der Patienten erhielten vor der Teilnahme an der Studie mindestens einen Zyklus der Konsolidierungstherapie. 472 Patienten wurden dann zufällig in einem Verhältnis von 1: 1 in zwei Gruppen eingeteilt und erhielten: Onureg 300 mg Behandlung (n=238), Placebo-Behandlung (n=234) einmal täglich, jeder Behandlungszyklus 14 Tage lang 28 Tag ist ein Zyklus. In der Studie werden die Patienten bis zur inakzeptablen Toxizität oder zum Fortschreiten der Krankheit weiter behandelt.

Mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 41,2 Monaten zeigte die Onureg-Behandlungsgruppe eine signifikante Verbesserung des primären Endpunkts des OS im Vergleich zur Placebogruppe. Das mediane OS ab dem Randomisierungszeitpunkt in der Onureg-Behandlungsgruppe betrug 24,7 Monate, während das in der Placebogruppe 14,8 Monate betrug (p=0,0009; HR=0,69 [95% CI: 0,55, 0. 86]) . In Bezug auf den wichtigsten sekundären Endpunkt RFS betrug der mediane RFS 10,2 Monate in der Onureg-Behandlungsgruppe und 4,8 Monate in der Placebogruppe (p=0,0001; HR=0,65 [95% CI: 0,52, 0,81]). Unabhängig von der zytogenetischen Risikokategorie, dem vorherigen Konsolidierungsstatus oder dem CR / CRi-Status zum Zeitpunkt der Registrierung verbesserten sich OS und RFS in der Onureg-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Im Vergleich zur Placebogruppe blieb die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) in der Onureg-Behandlungsgruppe gegenüber dem Ausgangswert unverändert.

Der mediane Behandlungsverlauf von Onureg&beträgt 12 Zyklen (1-80) und das Placebo 6 Zyklen (1-73). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) in allen Onureg- und Placebo-Graden waren Übelkeit (65% gegenüber 24%), Erbrechen (60% gegenüber 10%) und Durchfall (50% gegenüber 22%). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3-4 für CC-486 und Placebo waren Neutropenie (41% gegenüber 24%), Thrombozytopenie (23% gegenüber 22%) und Anämie (14% gegenüber 13%). 34% und 25% der Patienten in der Onureg-Behandlungsgruppe und der Placebo-Gruppe hatten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, hauptsächlich Infektionen, die bei 17% bzw. 8% der Patienten in beiden Gruppen auftraten. 13% und 4% der Patienten in der Onureg-Behandlungsgruppe und der Placebo-Gruppe brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab.