Das weltweit erste Siderophor Cephalosporin Fetroja (Cefiderocol) wurde von den USA zur Behandlung der nosokomialen Pneumonie (NP) zugelassen!

Das japanische Pharmaunternehmen Shionogi gab kürzlich bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine ergänzende neue Arzneimittelanwendung (sNDA) für das neue antibakterielle Medikament Fetroja (Cefiderocol) zur Behandlung von erwachsenen Patienten ab 18 Jahren im Krankenhaus genehmigt hat (HABP) und beatmungsassoziierte bakterielle Pneumonie (VABP), verursacht durch die folgenden anfälligen gramnegativen Bakterien: Acinetobacter baumannii-Komplex, Escherichia coli, Enterobacter cloacae-Komplex, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens. Erwachsene Patienten.

HABP und VABP werden manchmal als nosokomiale Pneumonie (NP) bezeichnet. Dies ist eine der häufigsten nosokomialen Infektionen. Zunehmende Fälle werden durch schwer zu behandelnde Krankheitserreger aus der Phase-III-APEKS-NP-Studie verursacht. Die Ergebnisse zeigen, dass Fetroja als zusätzliche Option für die Behandlung von HABP und VABP verwendet werden kann, die durch multiresistente gramnegative Bakterien verursacht werden.

Fetroja ist das erste Antibiotikum mit Siderophorfunktion, das die behördliche Zulassung erhalten hat und das mehrere Resistenzmechanismen von gramnegativen Bakterien gegen Antibiotika überwinden kann. In den USA wurde Fetroja im November 2019 für die Behandlung von erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit eingeschränkten oder keinen Behandlungsmöglichkeiten für die Behandlung komplexer Harnwegsinfektionen (cUTIs, einschließlich: Pyelonephritis) zugelassen: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae-Komplexbakterien. In der Europäischen Union wurde Fetcroja (Cefiderocol) im April dieses Jahres für erwachsene Patienten (18 Jahre und älter) mit eingeschränkten Behandlungsmöglichkeiten zur Behandlung von Infektionen durch aerobe gramnegative Bakterien zugelassen.

Cefiderocol ist das weltweit erste Siderophor-Cephalosporin von GG, das das Eisenabsorptionssystem des Bakterien&verwendet, um auf ähnliche Weise wie das Trojanische Pferd&in Bakterienzellen einzudringen." Cefiderocol hat eine umfassende antibakterielle In-vitro-Aktivität gegen aerobe gramnegative Breitband-Krankheitserreger.

Daten aus multinationalen Überwachungsstudien von Cefiderocol zeigen, dass Cefiderocol in vitro gegen aerobe gramnegative Breitbandpathogene wirksam ist (einschließlich aller drei von der Weltgesundheitsorganisation aufgeführten vorrangigen Krankheitserreger: Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, refraktäres Carbapenem-resistentes Enterobacter ) und Stenotrophomonas maltophilia haben eine breite Palette starker Hemmwirkungen. Darüber hinaus ist Cefiderocol auch gegen eine Vielzahl resistenter Enzyme resistent (wie β-Lactamase [ESBL] mit erweitertem Spektrum, AmpC-β-Lactamase [AmpC], Serincarbapenemase und Metallcarbapenemase). Diese Bakterien haben eine starke antibakterielle Aktivität in vitro.

Diese erweiterte Indikationsgenehmigung basiert auf den Ergebnissen der Phase-III-APEKS-NP-Studie. Dies ist eine internationale multizentrische, doppelblinde, randomisierte Nicht-Minderwertigkeitsstudie zur Bewertung der Behandlung von Cefiderocol, das durch grampositive Pathogene verursacht wird, einschließlich im Krankenhaus erworbener bakterieller Pneumonie (HABP) und beatmungsassoziierter bakterieller Pneumonie (VABP). , die Wirksamkeit und Sicherheit der nosokomialen Pneumonie (NP), einschließlich der gesundheitsbezogenen bakteriellen Pneumonie (HCABP). In der Studie wurden die Patienten zufällig im Verhältnis 1: 1 zugeordnet und erhielten Cefiderocol (alle 8 Stunden, intravenöse Infusion von 2 g innerhalb von jeweils 3 Stunden) oder hochdosiertes Meropenem (alle 8 Stunden, jeweils innerhalb von 3 Stunden) intravenöse Infusion 2g), Krankenhausaufenthalt für 7-14 Tage. Zusätzlich erhielten die beiden Behandlungsgruppen mindestens 5 Tage lang Linezolid, um Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und gramnegative Bakterien abzudecken. Die Sicherheit wird 28 Tage nach Behandlungsende untersucht, es sei denn, es liegen anhaltende schwerwiegende unerwünschte Ereignisse vor.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt der Nichtunterlegenheit erreichte: in der modifizierten Intention-to-Treat-Gruppe (mITT) am 14. Tag nach Beginn der medikamentösen Behandlung der Studie die Cefiderocol-Behandlungsgruppe und die hochdosierte Meropenbehandlung Gruppe hatte Gesamtmortalität (ACM) hat keine Minderwertigkeit (ACM: 12,4% [18/145] gegenüber 11,6% [17/146]; Differenz: 0,8, 95% CI: 6,6, 8,2). Darüber hinaus erreichte Cefiderocol im Vergleich zu hochdosiertem Meropenem auch eine Reihe wichtiger sekundärer Endpunkte, einschließlich des klinischen Ergebnisses bei einem Heilungsbesuch (Test-of-Cure, TOC, definiert als 7 Tage nach Abschluss der Behandlung) (64,8% vs. 66,7%); Unterschied: -2,0, 95% CI: -12,5, 8,5) und mikrobielle Eradikationsrate (47,6% gegenüber 48%; Unterschied: -1,4, 95% CI: -13,5, 10,7), Gesamtmortalität (21,0) am 28 .. Tag% vs 20,5%; Differenz: 0,5, 95% CI: -8,7, 9,8).

Darüber hinaus zeigten die Studienergebnisse auch, dass die klinische Heilungsrate des Hauptzielpathogens in der modifizierten Intention-to-Treat-Gruppe (mITT) in der Cefiderocol-Behandlungsgruppe und der hochdosierten Meropen-Behandlungsgruppe ähnlich war: Klebsiella pneumoniae (64,6) % [31/48] vs 65,9% [29/44]; Differenz: -1,3, 95% CI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22]; Differenz : 4,1, 95% CI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] gegenüber 70,8% [17/24]; Differenz: 4,2, 95% CI: -30,4, 22,0), Bowman-Immobilität Bacillus ( 52,2% [12/23] gegenüber 58,3% [14/24]; Differenz: -6,2, 95% CI: -34,5, 22,2).

In der Studie wurden keine weiteren Sicherheitssignale beobachtet. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse (TEAE) zwischen der Cefiderocol-Behandlungsgruppe und der hochdosierten Meropenem-Behandlungsgruppe war ähnlich: TEAE (87,8% vs. 86. 0%), schwerwiegende unerwünschte Ereignisse während der Behandlung (SAE: 36,5% vs. 30,0%), arzneimittelbedingte SAE (2,0% gegenüber 3,3%), Absetzen aufgrund von TEAE (8,1% gegenüber 9,3%), TEAE, die zum Tod führt (26,4% gegenüber 23,3%).

Molekülstruktur von Cefiderocol (Bildquelle: eBiochemicals)

Der pharmazeutische Wirkstoff von Fetroja ist Cefiderocol, eine neue Art von Siderophor Cephalosporin. Es hat einen einzigartigen Mechanismus zum Eindringen in die Zellmembran von gramnegativen Bakterien (einschließlich multiresistenter Bakterien) und kann Carbapeneme überwinden. Die einzigartige Fähigkeit der drei Hauptmechanismen der Arzneimittelresistenz (Änderung des Porinkanals, Inaktivierung der β-Lactamase, Überproduktion der Effluxpumpe). Cefiderocol bindet an Eisen (III) und wird durch den äußeren Eisentransporter durch die äußere Membran der Zellmembran aktiv in Bakterienzellen transportiert. Diese Trojanische Pferdestrategie ermöglicht es Cefiderocol, höhere Konzentrationen im Bakterienzellperiplasma zu erreichen, im periplasmatischen Raum an Penicillin-Bindungsprotein zu binden und die Bakterienzellwandsynthese zu hemmen.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cefiderocol eine starke Aktivität gegen alle gramnegativen Bakterien mit der höchsten von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) identifizierten Priorität aufweist, einschließlich der wichtigsten Carbapenem-resistenten gramnegativen nicht fermentierenden Acinetobacter baumannii und Aeruginosa Pseudomonas, refraktäres Carbapenem -resistente Enterobacteriaceae. Cefiderocol wurde für die Anwendung bei Krankheiten mit hoher Mortalität und schwerwiegenden ungedeckten medizinischen Bedürfnissen entwickelt.

Antibiotikaresistenz (AMR) ist eine dringend benötigte Gesundheitsbelastung. Allein in den USA und in Europa sterben jedes Jahr 56.000 Menschen an Antibiotika-resistenten Infektionen. Wenn keine Maßnahmen ergriffen werden, sterben jedes Jahr 10 Millionen Menschen an Antibiotika-resistenten Infektionen. Bis 2050 wird die weltweite wirtschaftliche Belastung 100 Billionen US-Dollar betragen.

Basierend auf der einzigartigen Art und Weise, in die Zellwand von gramnegativen Bakterien einzudringen, und der Fähigkeit, die vielfältigen Resistenzmechanismen der Bakterien gegen Antibiotika zu überwinden, wird Fetroja dazu beitragen, einen sehr wichtigen medizinischen Bedarf nach dem Börsengang zu decken.