Bardoxolon, ein neuer oraler Nrf2-Aktivator, wird in den USA geprüft!

Reata Pharma ist ein biopharmazeutisches Unternehmen in der klinischen Phase, das sich der Entwicklung innovativer Therapien durch molekulare Wege unter Einbeziehung des Zellstoffwechsels und der Entzündungsregulation zur Behandlung schwerer oder lebensbedrohlicher Krankheiten widmet. Vor kurzem gab das Unternehmen bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) einen neuen Arzneimittelantrag (NDA) für Bardoxolonmethyl (Bardoxolon) zur Behandlung der durch das Alport-Syndrom verursachten chronischen Nierenerkrankung (CKD) genehmigt hat. Die FDA prüft die NDA gemäß einem Standardprüfplan. Das Zieldatum für das Gesetz über die Gebühren für verschreibungspflichtige Arzneimittel (PDUFA) ist der 25. Februar 2022. Die FDA teilte Reata außerdem mit, dass sie derzeit plant, eine Sitzung des Beratungsausschusses einzuberufen, um die NDA zu erörtern.

Das Alport-Syndrom ist eine erbliche Nephritis, eine genetische Erkrankung, die hauptsächlich die Nieren befällt und von der in den Vereinigten Staaten etwa 30.000 bis 60.000 Menschen betroffen sind. Es ist eine lebensbedrohliche Krankheit und es gibt keine zugelassene Behandlung. Wenn es zugelassen wird, wird Bardoxolon die erste Behandlung des Alport-Syndroms auf dem US-Markt sein. Laut einem zu Jahresbeginn von EvaluatePharma herausgegebenen Prognosebericht des pharmazeutischen Marktforschungsinstituts wird der frühe Absatz von Bardoxolon voraussichtlich sehr gering ausfallen, aber im Jahr 2024 schnell den Schwergewichtsstatus (1 Milliarde US-Dollar) erreichen, mit Geschätzter Umsatz von 1,12 Milliarden US-Dollar, 2026 Es wird sich im Jahr weiter auf 2,5 Milliarden US-Dollar beschleunigen.

Warren Huff, Präsident und CEO von Reata, sagte:"Wir freuen uns sehr, dass die FDA die NDA für Bardoxolon akzeptiert hat und freuen uns auf die weitere Zusammenarbeit mit der FDA während des Überprüfungsprozesses. Das Alport-Syndrom ist eine der am schnellsten wachsenden Formen von CNI und ist für Patienten und Familien geeignet. Es ist eine wirklich verheerende Krankheit. Wenn es zugelassen wird, könnte Bardoxolon das erste Medikament zur Behandlung des Alport-Syndroms sein und das Fortschreiten der Nierenerkrankung bei Patienten verlangsamen."

Die NDA basiert auf den Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der klinischen Phase-3-Studie CARDINAL. Dies ist eine doppelblinde, placebokontrollierte, randomisierte Studie, an der 157 Patienten mit CNI, die durch das Alport-Syndrom verursacht wurden, in etwa 50 Studienzentren in den USA, Europa, Japan und Australien rekrutierten. In der Studie wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 zugeteilt und erhielten einmal täglich orales Bardoxolon oder Placebo. Der primäre Endpunkt für das zweite Studienjahr war die Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gegenüber dem Ausgangswert nach 100 Behandlungswochen. Der wichtigste sekundäre Endpunkt ist die Veränderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert in Woche 104 (4 Wochen nach der letzten Dosis im zweiten Behandlungsjahr).

Die Ergebnisse zeigten, dass in der 100. und 104. Woche die Nierenfunktion der Patienten in der Bardoxolon-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe durch eGFR-Messung statistisch signifikant verbessert war. In dieser Studie wurde Bardoxolon gut vertragen und sein Sicherheitsprofil war dem in früheren Studien beobachteten ähnlich. Die berichteten unerwünschten Ereignisse (UE) waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer. Im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten waren die häufigsten Nebenwirkungen bei mit Bardoxolon behandelten Patienten Muskelkrämpfe und erhöhte Transaminasen.

Molekülstruktur von Bardoxolonmethyl (Bildquelle: adooq.com)

Das Alport-Syndrom ist eine seltene erbliche CKD, die durch Mutationen im Gen für Kollagen Typ IV verursacht wird. Kollagen Typ IV ist der wichtigste strukturelle Bestandteil der Basalmembran des Nierenglomerulus. Das Alport-Syndrom betrifft Kinder und Erwachsene. Die Nieren des Patienten verlieren allmählich die Fähigkeit, Abfallstoffe aus dem Blut zu filtern. Dies kann zu einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESKD) führen, die eine chronische Dialysebehandlung oder eine Nierentransplantation erfordert. Bei Patienten mit den schwersten Krankheitstypen beträgt die Dialyserate im Alter von 25 Jahren etwa 50 %, im Alter von 40 Jahren etwa 90 % und im Alter von 60 Jahren etwa 100 %. Nach Angaben der Alport Syndrome Foundation (Alport Syndrome Foundation) betrifft das Alport-Syndrom etwa 30.000-60.000 Menschen in den Vereinigten Staaten. Derzeit gibt es kein zugelassenes Medikament zur Behandlung von CKD, das durch das Alport-Syndrom verursacht wird.

Bardoxolon ist ein einmal täglich einzunehmender oraler Nrf2-Aktivator. Nrf2 ist ein Transkriptionsfaktor, der mehrere molekulare Wege induzieren kann, die die mitochondriale Funktion wiederherstellen, oxidativen Stress reduzieren und entzündungsfördernde Signale hemmen und die Rückbildung von Entzündungen fördern. In den Vereinigten Staaten wurde Bardoxolon zur Behandlung des Alport-Syndroms und der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) der Orphan-Drug-Status (ODD) verliehen; in der Europäischen Union wurde Bardoxolon auch das ODD zur Behandlung des Alport-Syndroms zuerkannt.

Neben der Phase-3-Studie CARDINAL evaluiert Bardoxolon derzeit die Behandlung von ADPKD-Patienten in der Phase-3-Studie FALCON und von CKD-Patienten, bei denen das Risiko eines schnellen Fortschritts in der MERLIN-Phase-2-Studie besteht. Darüber hinaus hat Kyowa Kirin eine Bardoxolon-Lizenz von Reata erhalten und evaluiert derzeit die Behandlung der diabetischen Nephropathie (DKD) in der AYAME-Phase-3-Studie. Bisher hat die Phase-2-Studie mit Bardoxolon zur Behandlung von CKD-Patienten mit ADPKD, IgA-Nephropathie, fokaler segmentaler Glomerulosklerose und Typ-1-Diabetes positive Ergebnisse erzielt.