Die neue Indikationsanwendung Gavreto (Pralsetinib) von CStone wird in die vorrangige Überprüfung aufgenommen: Behandlung von Schilddrüsenkrebs!

CStone Pharmaceuticals gab kürzlich bekannt, dass der Antrag für die erweiterten Indikationen des selektiven RET-Inhibitors Gavreto (Pralsetinib) von der National Medical Products Administration (NMPA) angenommen und in die vorrangige Prüfung aufgenommen wurde. Die erweiterten Indikationen umfassen: (1) fortgeschrittene oder metastasierende Transfektionsumlagerung (RET) Genmutation medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC), das eine systemische Behandlung erfordert; (2) Fortgeschrittenes oder metastasiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC), das eine systemische Behandlung erfordert und gegenüber radioaktivem Jod refraktär ist (wenn radioaktives Jod geeignet ist) Sexueller RET-fusionspositiver Schilddrüsenkrebs (TC).

Im März dieses Jahres genehmigte die NMPA die Vermarktung von Pralsetinib unter dem Handelsnamen Gavreto zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit positiver RET-Genfusion, die zuvor eine platinhaltige Chemotherapie erhalten haben . Es ist erwähnenswert, dass Gavreto Chinas erster zugelassener selektiver RET-Inhibitor ist.

Die Akzeptanz der erweiterten Indikationen von Gavreto' basiert auf einer globalen klinischen Phase-I/II-ARROW-Studie, die darauf abzielt, Pratinib bei RET-fusionspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Schilddrüsenkrebs und anderen RET R Mutationen Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Im September 2020 wurde auf der Virtual Conference der European Society of Medical Oncology (ESMO) die ARROW-Studie an RET-mutierten MTC-Patienten angekündigt. Die Ergebnisse zum Stichtag der Daten am 13. Februar 2020 zeigen, dass Pratinib bei Patienten, die eine auswertbare Anfangsdosis von 400 mg einmal täglich erhalten, eine starke und lang anhaltende Antitumorwirkung besitzt. Bei 53 Patienten, die zuvor Cabozantinib oder Vandetanib erhalten hatten, betrug die objektive Ansprechrate (ORR) 60 % (95 %-KI: 46–74 %) und ein Fall einer Remission muss noch bestätigt werden. DOR) wurde nicht erreicht (95%-KI: nicht auswertbar). Bei 19 Patienten ohne systemische Behandlung betrug die bestätigte ORR 74 % (95 % KI: 49 % – 91 %) und die mediane DOR wurde nicht erreicht (95 % KI: 7 Monate – nicht auswertbar). Unter den 438 Tumorpatienten mit RET-Mutationen in der ARROW-Studie waren die von den Forschern am häufigsten berichteten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥15 %) erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Anämie, erhöhte Alanin-Aminotransferase, Bluthochdruck, Verstopfung, verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen , Neutropenie, verminderte Neutrophilenzahl und Hyperphosphatämie.

Praalsetinib ist ein oraler, potenter und selektiver RET-Inhibitor, der von Blueprint Medicines, einem Partner von CStone Pharmaceuticals, entwickelt wurde. Im Juni 2018 haben CStone Pharmaceuticals und Blueprint Medicines eine exklusive Kooperations- und Lizenzvereinbarung getroffen, um die exklusiven Entwicklungs- und Vermarktungsrechte von Platinib in Greater China, einschließlich Festlandchina, Hongkong, Macau und Taiwan, zu erhalten.

Erwähnenswert ist, dass Roche und Blueprint Medicines im Juli 2020 eine Lizenz- und Kooperationsvereinbarung unterzeichnet und die Kooperation zur Entwicklung und Vermarktung des oralen RET-Inhibitors Pratinib außerhalb der USA (ohne Greater China) erhalten haben. Exklusive Rechte. In den USA erwarb Genentech, eine Tochtergesellschaft von Roche, die gemeinsamen Vermarktungsrechte von Platinib und teilte die Gewinne zu gleichen Teilen.

Der englische Handelsname von Pratinib&ist Gavreto. Es war das erste, das im September 2020 die FDA-Zulassung für die Behandlung von Lungenkrebs erhielt, und wurde von der FDA im Dezember 2020 für die Behandlung von Schilddrüsenkrebs zugelassen. In den Vereinigten Staaten ist das Medikament geeignet zur Behandlung von: ( 1) erwachsene Patienten mit metastasiertem RET-Fusions-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, bestätigt durch FDA-zugelassene Testmethoden; (2) fortgeschrittene oder metastasierte RET-Patienten ab 12 Jahren, die eine systemische Behandlung benötigen Erwachsene und pädiatrische Patienten mit mutiertem medullären Schilddrüsenkrebs; (3) Erwachsene und pädiatrische Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkrebs, die eine systemische Behandlung benötigen und (falls zutreffend) gegenüber Radiojod refraktär sind.

Die molekulare Struktur von Pralsetinib (Bildquelle: aobious.com)

RET-aktivierte Fusionen und Mutationen sind wichtige Krankheitstreiber für viele Krebsarten, einschließlich NSCLC und MTC. RET-Fusion betrifft etwa 1-2% der NSCLC-Patienten, etwa 10-20% der Patienten mit papillärem Schilddrüsenkarzinom (PTC) und RET-Mutationen betreffen etwa 90% der Patienten mit fortgeschrittenem MTC. Darüber hinaus wurden niederfrequente RET-Veränderungen auch bei Darmkrebs, Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs und anderen Krebsarten beobachtet, und RET-Fusion wurde auch bei Patienten mit arzneimittelresistentem, EGFR-mutiertem NSCLC beobachtet.

Praalsetinib wurde vom Forschungsteam von Blueprint Medicines basierend auf seiner proprietären Wirkstoffbibliothek entwickelt. In präklinischen Studien hat Pralsetinib immer subnanomolare Titer gegen die häufigsten RET-Genfusionen, aktivierenden Mutationen und arzneimittelresistenten Mutationen gezeigt. Darüber hinaus ist die Selektivität von Pralsetinib für RET im Vergleich zu zugelassenen Multikinase-Inhibitoren signifikant verbessert. Unter diesen ist die Wirksamkeit von Pralsetinib mehr als 90-fach höher als die von VEGFR2. Durch die Hemmung primärer und sekundärer Mutationen soll Pralsetinib das Auftreten klinischer Arzneimittelresistenzen überwinden und verhindern. Von dieser Behandlungsmethode wird erwartet, dass sie bei Patienten mit verschiedenen RET-Varianten eine lang anhaltende klinische Remission erreicht und eine gute Sicherheit aufweist.

Molekülstruktur von Retevmo-Selpercatinib (Bildquelle medchemexpress.cn)

Erwähnenswert ist, dass Eli Lilly Retevmo (Selpercatinib) der erste zugelassene RET-Hemmer ist. Das Medikament wurde von Loxo Oncology, einem Onkologieunternehmen unter Eli Lilly, entwickelt und im Mai 2020 von der US-amerikanischen FDA zugelassen. Es wird zur Behandlung von Patienten mit 3 Arten von Tumoren mit genetischen Veränderungen (Mutationen oder Fusionen) im RET-Gen eingesetzt: non -kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC), medullärer Schilddrüsenkrebs (MTC), andere Arten von Schilddrüsenkrebs.

In Bezug auf Medikamente wird Retevmo zweimal täglich mit oder ohne Nahrung eingenommen. Retevmo ist das erste therapeutische Medikament, das speziell für Krebspatienten mit RET-Genveränderungen zugelassen wurde. Das Medikament ist geeignet zur Behandlung von: (1) erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC; (2) Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem MTC, die älter als 12 Jahre sind und eine systemische Behandlung benötigen; (3) Sind älter als 12 Jahre und benötigen eine systemische Behandlung und sind radioaktiv. Besonders erwähnenswert ist, dass bis zu 50 % der RET-Fusions-positiven NSCLC-Patienten Tumor-Hirn-Metastasen aufweisen können. Bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn zeigte Retevmo eine starke Wirkung mit einer intrakraniellen Remission (ZNS-ORR) von bis zu 91 % (n=10/11).