Novartis orale Therapie gegen Leukämie war besser als Pfizers Bosutinib und erreichte in klinischen Phase-3-Studien den primären Endpunkt

Novartis gab am 26. August bekannt, dass seine Untersuchungstherapie Asciminib (ABL001) im Vergleich zu Pfizer Bosutinib (BOSULIF) Patienten mit Philadelphia-Chromosomen-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph + CML-CP) in der chronischen Phase nach 24 Wochen behandeln wird. Die Rate der primären molekularen Antwort (MMR) hat einen statistisch signifikanten Vorteil. Die vorläufige Analyse der klinischen Phase-3-Studie ASCEMBL erreichte den primären Endpunkt. Dies macht Novartis hoffnungsvoller, eine neue Arzneimittelzulassung zu erhalten, um die Entwicklung von Arzneimittelresistenz und -unverträglichkeit bei der Mehrlinienbehandlung von chronischer myeloischer Leukämie (CML) anzugehen.

ASCEMBL ist eine multizentrische, offene, randomisierte klinische Phase-3-Studie, die darauf abzielt, die therapeutischen Wirkungen der oralen Therapie Asciminib und Bosutinib bei erwachsenen Patienten mit chronischer Phase Ph + CML-CP zu vergleichen. Die Studie rekrutierte 234 Patienten mit CML, die mit zwei oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) behandelt worden waren, einschließlich solcher, die versagt hatten oder die kürzlich durchgeführte TKI-Behandlung nicht tolerierten. Die Patienten wurden einmal täglich nach dem Zufallsprinzip oral in Asciminib oder Bosutinib aufgeteilt. Nach 24 Wochen bewerteten die Forscher die Abnahme der Anzahl von BCR-ABL-Genen im Blut des Patienten GG, um MMR zu definieren.

Novartis teilte keine spezifischeren Daten mit, plant jedoch, die Studiendaten der bevorstehenden medizinischen Konferenz und den Arzneimittelaufsichtsbehörden vorzulegen. Die US-amerikanische FDA hat die Asciminib-Fast-Track-Qualifikation erteilt. Im Juni dieses Jahres gab der CEO von Novartis, Vas Narasimhan, bekannt, dass er voraussichtlich im ersten Quartal 2021 einen Antrag auf Zulassung eines Arzneimittels stellen wird.

Derzeit können Ärzte zwischen Gleevec und Tasigna von Novartis sowie konkurrierenden Medikamenten von BMS und Pfizer zur Behandlung von Ph + CML-CP-Patienten wählen. Die meisten Patienten leben nach 10 Jahren Behandlung noch, aber das Fortschreiten der Krankheit ist immer noch unvermeidbar. Risiken von. Obwohl Patienten, die gegen die Erstbehandlung resistent sind, zu einem anderen TKI wechseln können, zielen viele zugelassene Therapien auf dieselbe ATP-Bindungsstelle auf der ABL1-Kinase ab. Die Ähnlichkeit zwischen diesen Therapien bedeutet, dass Mutationen in einer Region der Kinase mehrere Medikamente unwirksam machen können. Novartis entwickelt Asciminib mehr Hoffnungen, dass es die Lücke in aktuellen Behandlungsansätzen füllen kann.

Asciminib ist ein allosterischer Inhibitor, der an die Myristoylstelle des BCR-ABL1-Proteins bindet. BCR-ABL ist ein Fusionsgen, das vom Onkogen c-ABL auf menschlichem Chromosom 9 und der geclusterten Region von Haltepunkten auf Chromosom 22 gebildet wird. Die Bildung von BCR-ABL aktiviert weiterhin die entsprechenden Tyrosinkinasen und verursacht eine abnormale Zellproliferation ein wichtiges Ziel für die Behandlung von CML. Seit der Einführung des ersten niedermolekularen Arzneimittels Imatinib (Imatinib) gegen BCR-ABL im Jahr 2001 wurden jedoch mehr als ein Dutzend Mutationen wie T315I in seinem Ziel gefunden, und es hat sich eine Arzneimittelresistenz entwickelt. Die Inhibitoren der zweiten Generation, Dasatinib und Nilotinib, haben eine bessere Wirksamkeit und sind gegen die meisten Mutationen wirksam, sind jedoch gegen T315I-Mutationen immer noch unwirksam. Die neue Generation des BCR-ABL-Inhibitors Bosutinib ist gegen die T315I-Mutation immer noch unwirksam und wird neue Mutationen verursachen.

Asciminib unterscheidet sich von den derzeit zugelassenen ABL1-Kinase-Inhibitoren dadurch, dass es nicht an die ATP-Bindungsstelle der Kinase bindet, sondern als allosterischer Inhibitor wirkt und an eine leere Tasche an einer Stelle in der Kinasedomäne bindet. Die Tasche wird normalerweise vom myristoylierten N-Terminus von ABL1 besetzt (siehe Abbildung unten). Durch die Bindung an die Myristoylstelle kann das Arzneimittel die Wirkung von Myristat nachahmen und die Hemmung der Kinaseaktivität wiederherstellen. Aufgrund der einzigartigen Konformation der Myristoyltasche weist Asciminib nur eine hohe Selektivität für ABL1 (und vermutlich ABL2-Kinase) auf und zielt sowohl auf natürliches als auch auf mutiertes BCR-ABL1 ab, einschließlich der T315I-Mutante.

Eine frühere Studie zeigte, dass Asciminib bei CML-Patienten aktiv ist, die zuvor gegen TKIs resistent waren oder inakzeptable Nebenwirkungen hatten und eine große Anzahl von Behandlungen erhalten haben (einschließlich Patienten, bei denen die Ponatinib-Behandlung fehlgeschlagen ist und die T315I-Mutationen aufweisen). Darüber hinaus hat Asciminib in Kombination mit Imatinib eine vielversprechende anfängliche Wirksamkeit bei CML-Patienten gezeigt, die zuvor zwei oder mehr TKIs behandelt und Resistenzen oder Unverträglichkeiten entwickelt haben und eine gute Sicherheit und Verträglichkeit aufweisen.

In der ersten Hälfte dieses Jahres erzielte Novartis Tasigna einen Umsatz von fast 1 Milliarde US-Dollar und Gleevec einen Umsatz von 617 Millionen US-Dollar. Pfizer Bosulif erzielte im ersten Halbjahr dieses Jahres ebenfalls einen Umsatz von 213 Mio. USD, was einer Steigerung von 20% gegenüber dem gleichen Zeitraum des Jahres 2019 entspricht. Diese Daten zeigen, dass die Marktnachfrage nach CML immer noch nicht gedeckt ist. Asciminib befindet sich derzeit in mehreren klinischen Studien, um Patienten mit Mehrlinientherapie über CML hinweg zu helfen. Wenn Novartis das Medikament als vorteilhafte Erstbehandlungsoption auf den Markt bringen kann, werden die Geschäftsmöglichkeiten erheblich verbessert.