Zellforschung: Entwicklung einer neuen Generation hocheffizienter, tumorbeschränkter IL-15-Prodrugs mit geringer Toxizität

Cell Research hat online eine Forschungsarbeit veröffentlicht, die von Peng Hua, einem Forscher am Institut für Biophysik der Chinesischen Akademie der Wissenschaften, und Fu Yangxin, a Professor am Southwestern Medical Center der University of Texas. Forschung und Entwicklung einer neuen Generation hocheffizienter, tumorbeschränkter IL-15-Prodrugs mit geringer Toxizität.

Gegenwärtig konzentrieren sich die meisten Tumorimmuntherapien darauf, immunsuppressive Signale zu blockieren oder immunstimulatorische Signale zu aktivieren. Schwerwiegende behandlungsbedingte Toxizität und schlechte Tumorkontrolle, die durch eine nicht auf den Tumor gerichtete Verteilung verursacht werden, schränken jedoch die klinische Anwendung der Immuntherapie ein. IL-2 ist ein pleiotropes Zytokin, das T-Zellen und NK-Zellen expandieren kann. IL-2 kann auch immunsuppressive T-Zellen (regulatorische T-Zellen, Treg) aktivieren, Effektor-T-Zelltod induzieren (Aktivierungsinduzierter Zelltod, AICD), vaskuläre Endothelzellen stimulieren und schwerwiegende Nebenwirkungen haben, daher wurde es nicht klinisch angewendet. Im Vergleich zu IL-2 hat IL-15 die folgenden Vorteile bei der Tumorbehandlung: IL-15 kann den aktivierungsinduzierten Zelltod vermeiden und die Produktion und Steady-State-Proliferation von langlebigeren Gedächtnis-T-Zellen induzieren; IL-15 expandiert nicht Erhöhte Treg-Zellen; IL-15 wirkt nicht auf vaskuläre Endothelzellen, um systemische Nebenwirkungen zu verursachen. Daher ist IL-15 derzeit ein potenzielles Zytokin für die Tumorimmuntherapie. IL-15-Rezeptoren werden jedoch in peripheren Geweben in großem Umfang exprimiert, und die Verabreichung von IL-15-Injektionen kann toxische Nebenwirkungen verursachen und die therapeutische Wirkung von Tumoren begrenzen. Basierend auf der immunmodulatorischen Aktivität von IL-15 haben Forscher erstmals ein hochwirksames und wenig toxisches Antitumor-Prodrug entwickelt – Pro-IL-15. Die Forscher verbanden die extrazelluläre Domäne von IL-15Rβ mit dem N-Terminus von IL-15 durch ein Substrat-Polypeptid der Metallmatrix-Protease-14 (die in Tumorgeweben stark und in normalen Geweben gering exprimiert wird) zur Reversibilität. Um die Aktivität von IL-15 zu blockieren. Pro-IL-15 befindet sich in einem geschlossenen Zustand an der Peripherie, um die Freisetzung von Aktivität zu vermeiden und Toxizität zu verursachen; Wenn das Medikament in das Tumorgewebe eindringt, verdaut und spaltet die stark exprimierte Metalloproteinase-14 im Tumor das verbindende Peptidsegment, setzt die Aktivität von IL-15 frei und aktiviert die Antitumor-Immunreaktion.

Pro-IL-15 reduziert die systemische Toxizität, indem es die Aktivierung und Expansion von peripheren NK-Zellen und T-Zellen blockiert, behält jedoch die wirksame Antitumorfähigkeit bei. Die Antitumorwirkung von Pro-IL-15 hängt von den CD8+-T-Zellen und dem im Tumor inhärent vorhandenen Effektormolekül IFN-γ ab. Die Behandlung mit Pro-IL-15 erhöht signifikant die stammzellähnlichen TCF1+Tim-3-CD8+-T-Zellen in Tumorgeweben und hilft, die Immun-Checkpoint-Blockade (ICB)-Toleranz zu überwinden. Außerdem wird im"kalten" Tumormodell mit weniger Immunzellinfiltration wie TUBO, pro-IL-15 in Kombination mit Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Target-Therapie erzeugt einen synergistischen Anti-Tumor-therapeutischen Effekt, was darauf hindeutet, dass pro-IL-15 hilft, Resistenzen gegen eine zielgerichtete Therapie zu überwinden. Diese Forschung wird das Problem der großen toxischen Wirkungen und Nebenwirkungen lösen, die bei der klinischen Anwendung von Zytokinen auftreten, und hat eine wichtige richtungsweisende Bedeutung für die Überwindung von Immuncheckpoint-blockierenden Behandlungstoleranzen und die Verbesserung der Wirksamkeit zielgerichteter Medikamente.