Die therapeutische Wirkung von Narsoplimab auf die transplantationsbedingte thrombotische Mikroangiopathie (HSCT-TMA) hat die Erwartungen der US-amerikanischen FDA weit übertroffen!

Die Omeros Corporation ist ein innovatives biopharmazeutisches Unternehmen, das sich der Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung von niedermolekularen und Proteintherapien für den großen Markt und für seltene Indikationen wie komplementvermittelte Krankheiten, Erkrankungen des Zentralnervensystems und Erkrankungen des Immunsystems widmet. Vor kurzem gab das Unternehmen die neuesten Ergebnisse der wichtigsten klinischen Phase-III-Studie mit dem monoklonalen Antikörper Narsoplimab zur Behandlung der thrombotischen Mikroangiopathie im Zusammenhang mit der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HSCT-TMA) bekannt. Die Daten übertrafen die Schwelle des Endpunkts der Wirksamkeit signifikant. Derzeit gibt es keine zugelassene HSCT-TMA-Therapie.

Diese Phase-III-Studie ist eine offene einarmige Studie, die Kontrollgruppen, historische Kontrollen oder andere ausschließt. Insgesamt waren 28 Hochrisiko-HSCT-TMA-Patienten an der Studie beteiligt. Der primäre Endpunkt der Studie war die vollständige Ansprechrate (CRR), und die mit der FDA vereinbarte CRR-Wirksamkeitsschwelle betrug 15%. Alle Patienten in dieser Studie haben die Behandlung abgeschlossen. Die neuesten Ergebnisse, die dieses Mal bekannt gegeben wurden, sind wie folgt.

Primärer Endpunkt: Die CRR der Studienpopulation und die Untergrenze des 95% -Konfidenzintervalls (95% CI) überschritten die Wirksamkeitsschwelle (15%) signifikant. Unter Patienten, die mindestens eine Dosis Narsoplimab erhielten, betrug die CRR 54% (95% CI: 34-72, p 0010010 lt; 0. 0001); Bei Patienten, die gemäß dem Protokoll mindestens 4 Wochen lang mit Narsoplimab behandelt wurden, betrug die CRR 65% (95% CI: 43-84, p 0010010 lt; 0. 0001).

Sekundäre Endpunkte: (1) 1 00-Tage-Überlebensrate (definiert als Überlebensrate ab dem Datum der HSCT-TMA-Diagnose) übertraf die Erwartungen der Experten (weniger als 20%): { {4}}% aller behandelten Patienten Gemäß dem Protokoll erhielten 83% der Patienten mindestens 4 Wochen lang eine Narsoplimab-Behandlung und 93% der Patienten, die auf die Narsoplimab-Behandlung ansprachen. Experten, die mit den wichtigsten Studiendaten vertraut sind, erwarten, dass die 1 00-Tage-Überlebensrate der Studienpopulation weniger als 20% beträgt. (2) Vorläufige Ergebnisse der sekundären Wirksamkeitsendpunkte des Labors (Änderungen vom Ausgangswert vor der Behandlung zum Wert jedes Labors) zeigen weiterhin signifikante Verbesserungen und erreichen statistisch signifikante Thrombozytenzahlen, Laktatdehydrogenase und Globinbindung. Akademische Bedeutung (S. 00 1 00 1 0 lt; 0.0 1 für alle behandelten Patienten).

Sicherheit: Die häufigsten Nebenwirkungen in der Studie waren Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Hypokaliämie, Neutropenie und Fieber. Dies sind häufige Nebenwirkungen bei Stammzelltransplantationspatienten. Sechs Menschen starben während des Prozesses. Diese wurden durch Sepsis, das Fortschreiten der Grunderkrankung und die Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit verursacht, die alle häufige Todesursachen in dieser Patientengruppe sind.

Die vollständigen Daten der Studie werden auf der Jahrestagung der Europäischen Gesellschaft für Blut- und Knochenmarktransplantation in Madrid Ende dieses Monats bekannt gegeben. Dr. Miguel Angel Perales, Direktor des Instituts für Stammzelltransplantation bei Erwachsenen am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, sagte: 0010010 quot; Die Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit von Narsoplimab 0010010 # {{3 }}; s Schlüsselversuche sind ermutigend. In Anbetracht der strengen Ansprechkriterien der Studien auf Labormarker und Organfunktion sind die vollständige Remissionsrate (CRR) und die 100-Tage-Überlebensrate von Narsoplimab sehr signifikant. Derzeit gibt es keine zugelassene HSCT-TMA-Therapie. Die derzeitige Behandlung beschränkt sich in der Regel auf die unterstützende Behandlung und die Einstellung von Medikamenten, die für die Prävention von GvHD-Medikamenten unerlässlich sind. Narsoplimab kann nicht nur zum Kern der HSCT-TMA-Behandlung werden, sondern es uns auch ermöglichen, die erforderlichen GvHD-Präventivmedikamente aufrechtzuerhalten. 0010010 quot;

HSCT-TMA ist eine schwerwiegende und häufig tödliche Komplikation der hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT), einer systemischen, multifaktoriellen Erkrankung, die aus Vorbehandlungsprogrammen im Zusammenhang mit Stammzelltransplantation, immunsuppressiver Therapie und Infektion besteht 1. Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GvHD) und Endothelzellschädigung durch andere Faktoren. Eine Endothelverletzung aktiviert den Komplement-Lektin-Weg und spielt eine wichtige Rolle beim Auftreten und der Entwicklung von HSCT-TMA. Diese Situation kann bei autologen und allogenen Transplantationen auftreten, ist jedoch bei allogenen Transplantationen häufiger. In den Vereinigten Staaten und in Europa werden jedes Jahr ungefähr 25 000 bis 30 000 allogene Transplantationen durchgeführt. Jüngste Berichte bei Erwachsenen und Kindern mit allogener Stammzelltransplantation ergaben, dass die Inzidenz von HSCT-TMA etwa 40% beträgt, von denen bis zu 80% der Patienten Merkmale mit hohem Risiko aufweisen können. In schweren Fällen von HSCT-TMA kann die Sterblichkeitsrate 90% überschreiten, und selbst bei überlebenden Patienten ist ein langfristiges Nierenversagen häufig. Derzeit hat HSCT-TMA keine zugelassenen Therapien oder Pflegestandards.

Narsoplimab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG 4 -Antikörper, der auf die Mannose-bindende Lectin-verwandte Serinprotease 2 (MASP-2) als Ziel abzielt und für die Behandlung von HSCT-TMA entwickelt wurde. MASP-2 ist ein Effektorenzym des Lektinweges des Komplementsystems. Der Lektinweg wird hauptsächlich durch Gewebeschäden oder mikrobielle Infektionen aktiviert. Im Gegensatz zu anderen auf dem Markt oder in der Entwicklung befindlichen Komplement-Targeting-Medikamenten beeinträchtigt die hemmende Wirkung von Narsoplimab auf MASP-2 nicht den klassischen Komplementweg, der eine Schlüsselkomponente der erworbenen Immunantwort gegen Infektionen darstellt. Die Rolle von Narsoplimab besteht darin, komplementvermittelte Entzündungen und Endothelschäden zu verhindern, ohne die Funktion anderer angeborener Immunwege zu beeinträchtigen.

Derzeit hat Narsoplimab die wichtigste klinische Phase-III-Studie zur Behandlung von HSCT-TMA abgeschlossen. Zuvor erhielt Narsoplimab die bahnbrechende Arzneimittelqualifikation für die Behandlung von HSCT-TMA-Hochrisikopatienten, die Prävention der komplementvermittelten thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) und die Orphan-Arzneimittelqualifikation für die Behandlung von HSCT-TMA in den USA. und hat die Behandlung der hämatopoetischen Stammzelltransplantation in der EU (HSCT) für Orphan Drugs erhalten. Derzeit befindet sich Narsoplimab auch in der klinischen Phase III für IgA-Nephropathie (IgAN) und atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS). Zuvor erhielt das Medikament auch die Qualifikation für Orphan Drugs und Durchbruchmedikamente für die Behandlung von IgAN in den USA, die Fast-Track-Qualifikation für die Behandlung von aHUS und die Qualifikation für Orphan Drugs für die Behandlung von IgAN in der Europäischen Union.

Im Oktober 2019 startete das Unternehmen eine fortlaufende Einreichung von Narsoplimab BLA für HSCT-TMA-Hochrisikopatienten. Das Unternehmen wird die fortlaufende Einreichung der BLA wie geplant weiter vorantreiben und plant, einen Zulassungsantrag (MAA) für die Behandlung mit Narsoplimab HSCT-TMA in der EU einzureichen.