Eine neue Generation von selektiven nuklearen Exportinhibitoren (SINE) Eltanexor geht in Phase-2-Studie!

Karyopharm Therapeutics, ein Partner von Deqi Pharmaceuticals, gab kürzlich die Bewertung eines selektiven nuklearen Exportinhibitors (SINE) der neuen Generation Eltanexor (ATG-016) der offenen Phase-1/2-Studie (KCP-8602-801; NCT02649790) bekannt. der Phase-2-Erweiterung Der erste Patient hat eine Dosistherapie erhalten. Die Forschung untersucht das neue orale Medikament Eltanexor als Monotherapie oder in Kombination mit zugelassenen und in der Forschung befindlichen Medikamenten zur Behandlung von Patienten mit verschiedenen Arten von Hämatologie und soliden Tumoren.

Die Phase-2-Erweiterung zielt darauf ab, Eltanexor als Monotherapie für Patienten mit refraktärem myelodysplastischem Syndrom (MDS) mit mittlerem oder hohem Risiko gegenüber Hypomethylierungsmedikamenten (HMA) zu evaluieren. Der primäre Endpunkt der Phase-2-Erweiterung ist die Gesamtansprechrate (ORR), der sekundäre Endpunkt die Bestimmung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS).

Die Initiierung der Phase-2-Erweiterung erfolgte nach den ermutigenden Ergebnissen des Phase-1-Teils der Studie. Die Daten zeigten, dass Eltanexor bei der Behandlung von HMA-refraktärem Hochrisiko-Rezidiv-MDS mit einer ORR von 53 % und einem medianen PFS-Wert von 9,9 Monaten wirksam war, was im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe günstig ist. Bei der empfohlenen Phase-2-Dosis von 10 mg wird die Eltanexor-Monotherapie gut vertragen und die Inzidenz und der Schweregrad gastrointestinaler Ereignisse sind gering. 20-40% der Patienten haben eine Verschlechterung der Zytopenien. Aufgrund dieser vielversprechenden Signale wurde die Studie auf 83 weitere Patienten ausgeweitet, von denen der erste kürzlich Medikamente einnahm.

MDS ist eine bösartige Erkrankung, die von hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks abstammt, und ihre Inzidenz nimmt mit dem Alter signifikant zu. Das mediane Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit MDS mit mittlerem, hohem oder sehr hohem Risiko beträgt 3 Jahre, 1,6 Jahre bzw. 0,8 Jahre, und sie entwickeln sich sehr wahrscheinlich in eine akute myeloische Leukämie (AML). Derzeit ist das Standardbehandlungsschema für MDS Azacitidin, Decitabin und andere demethylierende Arzneimittel (HMA)-Schemata, aber HMA-Schemata können bösartige Klone nicht eliminieren und sind nur bei etwa der Hälfte der Patienten wirksam. Die Prognose von MDS-Patienten nach dem Versagen des HMA-Schemas ist schlecht, es fehlt eine wirksame Behandlung und das mediane Gesamtüberleben beträgt nur 4 bis 6 Monate.

eltanexor chemische Struktur

Eltanexor ist ein selektiver Kernexportinhibitor (SINE) der neuen Generation und ein spezifischer Antagonist des Kernexportproteins XPO1. Erhöhte XPO1-Spiegel sind normalerweise mit einer schlechten Prognose oder einer Chemotherapieresistenz verbunden. Eltanexor kann die Apoptose von Tumorzellen durch Hemmung von XPO1 fördern und hat eine gute Antitumoraktivität in einer Vielzahl von Xenotransplantatmodellen von Hämatomen und soliden Tumoren gezeigt.

Verglichen mit der ersten Generation von SINE-Verbindungen hat Eltanexor eine geringere Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke und ein breiteres therapeutisches Fenster, so dass es besser vertragen wird, so dass es eine häufigere Verabreichung und eine hochkonzentrierte Langzeitexposition des Arzneimittels erreichen kann. Eltanexor wird für ein breiteres Indikationsspektrum geeignet sein. Deqi Pharmaceuticals führt in China klinische Forschung zu Eltanexor bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) und fortgeschrittenen soliden Tumoren durch.

Ende Mai dieses Jahres gab Deqi Pharmaceuticals bekannt, dass eine klinische Phase 1/2-Studie (HATCH) von Eltanexor die erste Patientenverabreichung in China zur Behandlung von ipsS-R (Revised International Prognostic Scoring System) abgeschlossen hat, bei dem die HMA-Behandlung fehlgeschlagen ist. Risikopatienten mit MDS. Dies ist eine einarmige, offene klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Eltanexor als Einzelwirkstoff bei der Behandlung solcher MDS-Patienten.