EU-CHMP empfiehlt Zulassung von Onureg (Azacitidin)

Bristol-Myers Squibb (BMS) gab kürzlich bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine positive Bewertung veröffentlicht hat, in der vorgeschlagen wird, dass Onureg (Azacitidine 300mg Tabletten, CC-486) zugelassen werden sollte. Als erstzeilige orale Erhaltungstherapie wird es zur Behandlung der vollständigen Remission (CR) oder der vollständigen Remission (CRi) mit unvollständiger Wiederherstellung der Thrombozytenzahl nach induktionstherapie (mit oder ohne Konsolidierungstherapie) eingesetzt und ist ungeeignet oder nicht geeignet für hämatopoetische Stammzellen Erwachsene Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die sich einer Transplantation (ASCT) unterziehen. Nun werden die Stellungnahmen des CHMP der Europäischen Kommission (EG) zur Überprüfung vorgelegt, die in der Regel innerhalb von zwei Monaten eine endgültige Überprüfungsentscheidung trifft.

Wenn Onureg zugelassen wird, wird die erste und einzige orale Erstlinien-Erhaltungstherapie in Europa, die zur Behandlung von Patienten mit einem breiten AML-Subtyp in der ersten Remission eingesetzt werden kann. Nachdem Onureg aufgeführt ist, wird es die dringenden medizinischen Bedürfnisse der AML-Patientengruppe für den neuen Erhaltungsbehandlungsplan ansprechen. Daten aus der entscheidenden QUAZAR AML-001-Studie zeigten, dass bei Patienten mit erster Remission von AML, Onureg First-Line-Wartungsbehandlung zeigte signifikante Gesamtüberleben (OS) und rezidivfreies Überleben (RFS) Vorteile im Vergleich zu Placebo . Die Subgruppenanalyse zeigte, dass der OS-Nutzen bei CR- oder CRi-Patienten konsistent war.

In den Vereinigten Staaten wurde Onureg im September 2020 von der FDA für die weitere Behandlung von erwachsenen Patienten mit AML zugelassen, die zum ersten Mal in Remission waren, insbesondere: für die Erlangung einer intensiven Induktions-Chemotherapie, um zum ersten Mal eine vollständige Remission (CR) zu erreichen oder die Blutzellzahl vollständig wiederzuerlangen. Fortsetzung der Behandlung von erwachsenen Patienten mit AML, die sich in Remission (CRi) befinden und keine intensive heilende Therapie (wie ASCT) abschließen können. AML ist eine der häufigsten akuten Leukämien bei Erwachsenen.

Es ist erwähnenswert, dass Onureg die erste und einzige fortgesetzte AML-Behandlung ist, die von der FDA für Patienten in Remission zugelassen wurde. Onureg wurde im Rahmen eines vorrangigen Überprüfungsprozesses genehmigt. In Bezug auf Medikamente, Onureg kann fortgesetzt werden, bis die Krankheit fortschreitet oder inakzeptable Toxizität auftritt. Aufgrund der signifikanten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern sollte Onureg intravenöses oder subkutanes Azacitidin nicht ersetzen.

Onuregs wirkstoffist CC-486 (Azacitidin), ein orales Hypomethylierungsmittel, das an DNA und RNA binden kann und eine kontinuierliche epigenetische Regulation aufgrund einer längeren Exposition ermöglicht. Derzeit wird das Medikament als epigenetischer Modifikator für die Behandlung verschiedener hämatologischer Tumoren entwickelt. Der Hauptmechanismus der Wirkung des Medikaments wird geglaubt, um DNA-Hypomethylierung und direkte Zytotoxizität zu abnormalen hämatopoetischen Zellen im Knochenmark sein. Die Hypomethylierung kann die normale Funktion von Genen wiederherstellen, die für die Differenzierung und Proliferation unerlässlich sind.

Onureg-Azacitidin chemische Struktur

AML ist die häufigste Art von akuter Leukämie. AML beginnt im Knochenmark, gelangt aber schnell in den Blutkreislauf. Im Gegensatz zur normalen Entwicklung der Blutkörperchen kann die schnelle Ansammlung von abnormen weißen Blutkörperchen im Knochenmark bei AML die Produktion normaler Blutkörperchen beeinträchtigen, was zu einer Abnahme gesunder weißer Blutkörperchen, roter Blutkörperchen und Blutplättchen führt. AML ist eine komplexe und vielfältige Krankheit, die mit einer Vielzahl von Genmutationen zusammenhängt. Unbehandelt verschlechtert sich der Zustand in der Regel rapide.

Neu diagnostizierte erwachsene Patienten mit AML können in der Regel eine vollständige Remission durch Induktions-Chemotherapie erreichen, aber viele Patienten werden einen Rückfall erleiden und schlechte Ergebnisse erzielen. Patienten in Remission benötigen dringend einen Behandlungsplan, der das Risiko eines Wiederauftretens reduzieren und das Gesamtüberleben verlängern kann.

Die positiven Bewertungsgutachten des CHMP basieren auf den Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen der wichtigsten Phase-III-Studie QUAZAR AML-001. Die Studie wurde bei neu diagnostizierten AML-Patienten durchgeführt, die nach einer intensiven Induktions-Chemotherapie die erste vollständige Remission (CR oder CRi) erhalten hatten und zum Zeitpunkt des Screenings nicht für ASCT geeignet waren. Es bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Onureg als Erstlinien-Wartungsbehandlung. Die Ergebnisse zeigten, dass im Vergleich zu Placebo, Onureg verbesserte das Gesamtüberleben (OS, Primärendpunkt) in der Erstlinien-Wartungsbehandlung um fast 10 Monate (Median-OS: 24,7 Monate vs. 14,8 Monate, p=0,0009) , das rezidivfreie Überleben (RFS, wichtiger sekundärer Endpunkt) wurde signifikant um mehr als das Doppelte erhöht (medianes PFS: 10,2 Monate vs. 4,8 Monate, p=0,0001) , und die Ergebnisse waren statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen.

Noah Berkowitz, MD, Senior Vice President of Hämatology Development bei Bristol-Myers Squibb, sagte: "Europa braucht dringend Behandlungsmöglichkeiten für Diewartung, die das Gesamtüberleben von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, insbesondere oralen Therapien, die zu Hause eingenommen werden können, erweitern. Obwohl viele akute myeloische Leukämien Patienten durch Induktionstherapie remissionieren, aber die Dauer der Behandlungsremission kann kurz sein, und das Risiko eines Wiederauftretens ist immer noch hoch, vor allem für Patienten, die nicht für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen. Wir freuen uns auf die Entscheidung der Europäischen Kommission, und wir sind entschlossen, innovative Therapien zur Verfügung zu stellen, Auf der Grundlage der Verbesserung der langfristigen Prognose der Patienten wird Onureg geeigneten Patienten zur Verfügung gestellt."

QUAZAR AML-001 ist eine internationale, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie. Die eingeschriebenen Patienten waren ≥55 Jahre alt, de novo oder sekundäre akute myeloische Leukämie, mittlere oder hochriskante Zytogenetik, erste vollständige Remission (CR) oder vollständige Remission mit unvollständiger Blutrückgewinnung (CRi) nach intensiver Induktions-Chemotherapie. Je nach Wahl des Prüfers erhielt der Patient eine intensive Induktions-Chemotherapie mit oder ohne Konsolidierungs-Chemotherapie und galt vor Studienbeginn als kein Kandidat für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT).

Nach einer intensiven Induktions-Chemotherapie erreichten 81 % der Patienten CR und 19 % der Patienten CRi. 80 % der Patienten erhielten mindestens einen Zyklus der Konsolidierungstherapie, bevor sie an der Studie teilnahmen. 472 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen mit einem Verhältnis von 1:1 eingeteilt und erhielten: Onureg 300 mg Behandlung (n=238), Placebo-Behandlung (n=234), einmal täglich, jeder Behandlungszyklus für 14 Tage, jeden 28. Tag ist ein Zyklus. In der Studie werden die Patienten weiterhin behandelt, bis eine inakzeptable Toxizität oder das Fortschreiten der Erkrankung ankommt.

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41,2 Monaten zeigte die Onureg-Behandlungsgruppe eine signifikante Verbesserung des primären Endpunkts von OS im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Das mediane OS aus dem Randomisierungszeitpunkt in der Onureg-Behandlungsgruppe betrug 24,7 Monate, während das in der Placebo-Gruppe 14,8 Monate betrug (p=0,0009; HR=0,69 [95%CI: 0,55, 0,86]). In Bezug auf den sekundären Sekundärendpunkt RFS betrug der mediane RFS 10,2 Monate in der Onureg-Behandlungsgruppe und 4,8 Monate in der Placebo-Gruppe (p=0,0001; HR=0,65 [95%CI: 0,52, 0,81]). Unabhängig von der zytogenetischen Risikokategorie, dem vorherigen Konsolidierungsstatus oder dem CR/CRi-Status zum Zeitpunkt der Einschreibung wurden OS und RFS in der Onureg-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe verbessert. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe blieb die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) in der Onureg-Behandlungsgruppe gegenüber dem Ausgangswert unverändert.

Onuregs medianer Behandlungsverlauf beträgt 12 Zyklen (1-80), und Placebo ist 6 Zyklen (1-73). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) in allen Klassen von Onureg und Placebo waren Übelkeit (65% vs 24%), Erbrechen (60% vs. 10%) und Durchfall (50% vs 22%). Die häufigsten Nebenwirkungen von CC-486 und Placebo waren Neutropenie (41% vs. 24%), Thrombozytopenie (23% vs. 22%) und Anämie (14% vs. 13%). 34% und 25% der Patienten in der Onureg-Behandlungsgruppe und der Placebo-Gruppe hatten schwerwiegende Nebenwirkungen, hauptsächlich Infektionen, die bei 17% und 8% der Patienten in den beiden Gruppen auftraten. Bzw. 13% und 4% der Patienten in der Onureg-Behandlungsgruppe und der Placebo-Gruppe die Behandlung aufgrund von AEs absetzten.