Lumykras (Sotorasib) steht kurz vor der Zulassung in der EU: Die Behandlung von KRAS G12C mutiertem Lungenkrebs!

Amgen (AMGEN) gab vor kurzem bekannt, dass der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) eine positive Bewertung veröffentlicht hat, die eine bedingte Zulassung des zielgerichteten Krebsmedikaments Lumykras (Sotorasib) vorschlägt: zur Behandlung von zuvor zugelassenen erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), die nach mindestens einer systemischen Behandlung fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) mit KRAS G12C-Mutation haben. Die Stellungnahmen des CHMP werden nun der Europäischen Kommission (EC) zur Überprüfung vorgelegt, die in der Regel innerhalb von 2 Monaten eine endgültige Überprüfungsentscheidung trifft. Im Falle einer Zulassung wird Lumykras die erste zielgerichtete Therapie für die KRAS-G12C-Mutation in der EU sein, die einer der häufigsten Biomarker bei NSCLC ist. Es wird geschätzt, dass etwa 13-15% der europäischen NSCLC-Patienten die KRAS-G12C-Mutation tragen.

Sotorasib ist der erste KRAS-G12C-Inhibitor, der in die klinische Entwicklung eingetreten ist. Es wurde im Mai 2021 von der US-amerikanischen FDA (Handelsname Lumakras) für eine Behandlung zugelassen, die zuvor mindestens eine systemische Therapie erhalten und durch von der FDA zugelassene Testmethoden bestätigt wurde. Erwachsene Patienten mit KRAS G12C-Mutation, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC. In klinischen Studien hat die Behandlung mit Sotorasib eine schnelle, tiefe und lang anhaltende Antikrebswirkung mit positiven Nutzen-Risiko-Eigenschaften gezeigt.

In China wurde Sotorasib als"Durchbruchstherapie-Medikament" vom Center for Drug Evaluation (CDE) der National Medical Products Administration (NMPA) im Februar dieses Jahres. Diese Bezeichnung gilt für die Behandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC-Patienten mit KRAS-G12C-Mutation, die in der Vergangenheit mindestens eine systemische Behandlung erhalten haben.

Es ist erwähnenswert, dass Lumakras die erste gezielte KRAS-Therapie ist, die nach fast 40 Jahren Forschung zugelassen wurde. Es ist das erste und einzige Target, das für die Behandlung von lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC-Patienten mit KRAS-G12C-Mutationen zugelassen ist. Zur Therapie. NSCLC ist die häufigste Art von Lungenkrebs und macht jedes Jahr etwa 84 % der 2,2 Millionen neu diagnostizierten Lungenkrebsfälle weltweit aus. Die KRAS-Mutation ist die häufigste Treiber-Mutation bei NSCLC und hat sich mittlerweile zu einem"medikamentablen" entwickelt; Ziel. KRAS-Mutationen machen etwa 25 % der NSCLC-Mutationen aus; unter ihnen ist KRAS G12C die häufigste Art von KRAS-Mutation bei NSCLC. Etwa 13% der Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC tragen die KRAS-G12C-Mutation.

Die positive Überprüfung des CHMP basiert auf den positiven Ergebnissen der Phase-2-Studie CodeBreaK 100 in der Kohorte von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC. Diese Studie ist die größte klinische Studie, die jemals an einer Patientenpopulation durchgeführt wurde, die die KRAS-G12C-Mutation trägt. Daten einer Kohorte von 124 Patienten mit KRAS-G12C-Mutation-positivem NSCLC, die sich einer Immuntherapie und/oder Chemotherapie unterzogen haben, zeigen, dass Lumakras eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit aufweist.

In dieser Kohorte hatten Patienten, die einmal täglich mit 960 mg Lumakras oral behandelt wurden, eine objektive Ansprechrate (ORR) von 37,1 % (95 %-KI: 28,6–46,2), eine mediane Ansprechdauer (DoR) von 11,1 Monaten und eine Erkrankung Kontrollrate (DCR) betrug 80,6% und das mediane Gesamtüberleben (mOS) betrug 12,5 Monate. Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren Durchfall (32 %), Übelkeit (19 %) und erhöhte Transaminasenwerte (ALT und AST) (jeweils 15 %). Die häufigsten schwerwiegenden (≥ Grad 3) behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (ALT; 6%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Werte (AST; 6%) und Durchfall (4%). Nur 7 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von behandlungsbedingten Nebenwirkungen ab.

Chemische Struktur von Sotorasib (AMG510) (Bildquelle: selleck.cn)

KRAS ist eines der ersten entdeckten Onkogene. Seine Mutationen sind in etwa einem Viertel der menschlichen Tumoren vorhanden. Es ist eines der klarsten Ziele im Bereich der Entwicklung von Krebsmedikamenten. Leider konnte KRAS trotz der vielversprechenden Aussichten lange Zeit fast nicht erobern. Dies liegt daran, dass das Protein eine strukturlose, fast kugelförmige Struktur ohne offensichtliche Bindungsstellen ist und es schwierig ist, eine gezielte Bindungsstelle zu synthetisieren. Und hemmen den Wirkstoff. Dies macht KRAS auch zu einem Synonym für das"unfähig zur Droge" Ziel im Bereich der Forschung und Entwicklung von onkologischen Arzneimitteln.

Sotorasib (AMG 510) ist einer der ersten niedermolekularen Inhibitoren, die erfolgreich gegen KRAS gerichtet waren und in die klinische Entwicklung am Menschen eingingen. Es kann auf das KRAS-Protein abzielen, das die G12C-Mutation trägt. Sotorasib hemmt spezifisch und irreversibel seine Proproliferationsaktivität, indem es das mutierte G12C-KRAS-Protein in einem nicht aktivierten GDP-Bindungszustand verriegelt.

Mit der Entwicklung von Sotorasib hat sich Amgen einer der größten Herausforderungen in der Krebsforschung der letzten 40 Jahre gestellt. Sotorasib ist der erste KRASG12C-Inhibitor, der in die Klinik kommt. Derzeit treibt Amgen das größte und umfangreichste globale Projekt zur Entwicklung von KRASG12C-Inhibitoren mit beispielloser Geschwindigkeit voran und untersucht mehr als 10 Wirkstoffkombinationen und klinische Studienzentren auf fünf Kontinenten. Bis heute hat Lumakras/Lumykras mehr als 3000 Patienten weltweit durch klinische Entwicklungsprojekte und kommerzielle Nutzung behandelt.