Der P2X3-Rezeptorantagonist Gefapixant von Merck hat zwei klinische Erfolge in Phase III erzielt

Merck& Co gab kürzlich die Ergebnisse von zwei wichtigen klinischen Phase-III-Studien (COUGH-1, COUGH-2) des in Entwicklung befindlichen Hustenunterdrückungsmittels Gefapixant (MK-7264) bekannt. Gefapixant ist ein oraler, selektiver P2X3-Rezeptorantagonist, der zur Behandlung von refraktärem chronischem Husten (RCC) oder chronischem Husten unbekannter Ursache (UCC) entwickelt wird. Derzeit gibt es keine zugelassenen Behandlungen und Medikamente für RCC und UCC.

COUGH-1 und COUGH-2 sind die ersten parallelen Phase-3-Studien, die an erwachsenen RCC- und UCC-Erwachsenen durchgeführt wurden. RCC bezieht sich auf einen Husten, der trotz angemessener Behandlung der inneren Krankheit anhält, während sich UCC auf einen Husten bezieht, dessen Grundursache trotz einer gründlichen Bewertung nicht bestimmt werden kann.

Gefapixant chemische Struktur (Bildquelle: medchemexpress.com)

Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt erreichte: Im Vergleich zur Placebogruppe war die Häufigkeit des Hustens in der Gefapixant-Behandlungsgruppe in einer Dosis von 45 mg zweimal täglich während der 12. Woche (COUGH-1-Studie) und der 24. Woche (die COUGH-2-Studie) (Verwendung einer 24-Stunden-Aufzeichnung zur objektiven Messung der Anzahl von Husten pro Stunde) weist eine statistisch signifikante Reduktion auf. Es ist anzumerken, dass in den beiden Studien die Behandlungsgruppe mit Gefapixant mit einer Dosis von 15 mg zweimal täglich nicht den primären Wirksamkeitsendpunkt erreichte.

Die spezifischen Daten lauten wie folgt: (1) In der COUGH-1-Studie betrug in der 12. Behandlungswoche im Vergleich zur Placebogruppe die Häufigkeit des Hustens in der Gruppe, die mit Gefapixant in einer Dosis von 45 mg zweimal täglich behandelt wurde signifikant um 18,45% reduziert (95% CI: -32,92 bis -0. 86; p=0,041); (2) In der COUGH-2-Studie war in der 24. Behandlungswoche im Vergleich zur Placebogruppe die 24-Stunden-Hustenhäufigkeit der 45-mg-Dosis Gefapixant zweimal täglich um 14,64% (95% CI) signifikant verringert. : -26,07 bis -1,43; p=0,031). Im Durchschnitt hatten Patienten, die zweimal täglich 45 mg Gefapixant einnahmen, eine 62% ige Verringerung der Hustenfrequenz im Vergleich zum Ausgangswert in der COUGH-1-Studie und eine 63% ige Verringerung der Hustenfrequenz im Vergleich zum Ausgangswert in der COUGH-2-Studie.

Der sekundäre Endpunkt unterstützt die Hauptbeobachtungen der Studie. Die Ergebnisse der Hustenfrequenz am frühen Morgen ähneln normalerweise den Ergebnissen der 24-Stunden-Hustenfrequenz. Die 45-mg-Dosisgruppe erreichte zweimal täglich statistische Signifikanz in der COUGH-2-Studie (geschätzte relative Reduktion 15,79%, 95% CI: -27,27 auf -2,50; p=0,022). In der COUGH-1-Studie gibt es einen signifikanten Trend ( geschätzte relative Reduktion 17,68%, 95% CI: -32,5 bis 0,50; p=0,056). In Woche 24 zeigte die 45-mg-Dosisgruppe im Vergleich zur Placebogruppe zweimal täglich eine signifikante Verbesserung der hustenbedingten Lebensqualität (HR=1,41, p=0,042). Unter den Patienten in der 45-mg-Dosisgruppe hatten 77,1% der Patienten eine klinisch wichtige Verbesserung der hustenbedingten Lebensqualität (gemessen durch LCQ).

In 2 Studien stimmen die Sicherheit und Verträglichkeit von Gefapixant mit früheren Forschungsberichten überein. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war in jeder Gruppe ähnlich (GG lt; 4%). Die Häufigkeit des Absetzens der 45-mg-Gruppe aufgrund unerwünschter Ereignisse war höher und die Häufigkeit geschmacksbedingter unerwünschter Ereignisse war höher. Die meisten geschmacksbedingten unerwünschten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer.

Die oben genannten Ergebnisse wurden auf der internationalen Konferenz der European Respiratory Society (ERS) 2020 bekannt gegeben. Merck plant, COUGH-1- und COUGH-2-Forschungsdaten mit Aufsichtsbehörden auf der ganzen Welt zu teilen.

Es wird geschätzt, dass 5 bis 10% der Erwachsenen weltweit an chronischem Husten leiden. Einige dieser Patienten sind refraktärer chronischer Husten (RCC) und unerklärlicher chronischer Husten (UCC) und sie reagieren empfindlicher auf verschiedene Auslöser, die bei gesunden Probanden normalerweise keinen Husten verursachen. Dies umfasst tägliche Aktivitäten (wie Sprechen und Lachen), Temperaturänderungen, Kontakt mit Aerosolen oder Lebensmittelgerüchen. Bisher sind die Behandlungsmöglichkeiten für diese Patienten äußerst begrenzt, und viele Patienten wurden seit vielen Jahren nicht mehr entlastet.

Angesichts des enormen ungedeckten Bedarfs dieser Patienten sind die Ergebnisse der COUGH-1- und COUGH-2-Studien sehr ermutigend, was darauf hinweist, dass Gefapixant das Potenzial hat, eine neue Behandlungsoption für Patientengruppen bereitzustellen, die mit der Belastung durch diese Krankheit zu kämpfen haben.

Dr. Roy Baynes, Senior Vice President und Leiter der globalen klinischen Entwicklung und Chief Medical Officer der Merck Research Laboratories, sagte: „COUGH-1 und COUGH-2 sind die ersten Phase-3-Studien für refraktären oder ungeklärten chronischen Husten. Merck ist bestrebt, das Potenzial von Gefapixant in dieser Patientenpopulation umfassend zu untersuchen. Beide dieser beiden Studien erreichten den primären Endpunkt, dh die zweimal tägliche Einnahme von 45 mg Gefapixant verringerte die Hustenhäufigkeit bei diesen Patienten signifikant. Wir freuen uns sehr, die Gelegenheit zu haben, mit der Wissenschaft zu interagieren. Die Welt, um diese Daten zu teilen."