Novartis STAMP Inhibitor Asciminib Phase III Wirksamkeit schlägt Pfizer Bosulif (Bosutinib)!

Novartis gab kürzlich auf der 62. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) die detaillierten Ergebnisse der Phase-III-ASCEMBL-Studie zum gezielten Krebsmedikament Asciminib (ABL001) bekannt. Die Studie wurde an Patienten mit chromosomenpositiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph + CML-CP) in Philadelphia durchgeführt, die gegen mindestens zwei Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) resistent oder intolerant sind. Die Daten zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt erreichte: In der 24. Behandlungswoche war die Hauptmolekularansprechrate (MMR) in der Asciminib-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Bosulif (Bosutinib) -Behandlungsgruppe nahezu verdoppelt (25,5% gegenüber 13,2%) beide Arme p=0,029). Basierend auf den Forschungsdaten plant Novartis, im ersten Halbjahr 2021 einen neuen Arzneimittelantrag für Asciminib in den USA und der Europäischen Union einzureichen.

Obwohl bei der Behandlung von CML erhebliche Fortschritte erzielt wurden, treten bei vielen Patienten, die zwei oder mehr TKI-Behandlungen erhalten, Unverträglichkeiten auf. Beispielsweise wurde in einer Forschungsanalyse von Patienten, bei denen zwei TKI-Behandlungen fehlgeschlagen waren, festgestellt, dass bis zu 55% der Patienten die Behandlung nicht vertragen. Darüber hinaus ist die Arzneimittelresistenzrate bei Patienten, die im späteren Stadium behandelt werden, immer noch hoch; In der Zweitlinientherapie können mindestens 60% der Patienten keine MMR erreichen, und 56% der Patienten erreichen innerhalb von 2 Jahren nach der Nachuntersuchung keine vollständige zytogenetische Reaktion (CCyR). Da nur noch wenige Behandlungsoptionen verfügbar sind und derzeit kein Behandlungsstandard der dritten Linie gemäß den Behandlungsrichtlinien festgelegt wurde, besteht bei Patienten, die gegen zwei oder mehr TKIs resistent oder intolerant sind, ein hohes Progressionsrisiko.

Asciminib ist ein STAMP-Inhibitor, dem zuvor von der US-amerikanischen FDA der Fast Track Status (FTD) verliehen wurde. Das Medikament ist ein Medikament, das spezifisch auf die Myristoyltasche (STAMP) des BCR-ABL1-Proteins abzielt, wodurch BCR-ABL1 in eine inaktive Konformation eingeschlossen wird. Derzeit auf dem Markt befindliche wettbewerbsfähige Arzneimittel werden mit der ATP-Bindungsstelle des BCR-ABL1-Proteins kombiniert. Asciminib wirkt auf einen anderen Teil der Kinase, die ABL-Myristoyltasche.

Als STAMP-Inhibitor kann Asciminib Mutationen an der ATP-Bindungsstelle von BCR-ABL1 überwinden, was zur Lösung der TKI-Resistenz bei der späteren Behandlung von CML und zur Lösung von Aktivitäten außerhalb des Ziels beitragen kann, wodurch die Prognose von Patienten verbessert wird. Derzeit führt Novartis eine Reihe klinischer Studien zur Bewertung von Asciminib bei CML-Patienten durch, die mehrere Therapien erhalten haben, sowie bei anderen TKIs zur Behandlung neu diagnostizierter CML-Patienten.

Dr. Michael J. Mauro, Direktor des myeloproliferativen Tumorprogramms am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center und Professor an der Weill Cornell School of Medicine, sagte:" Diese wichtigen Vergleichsdaten sind beeindruckend und stärken das Asciminib' s Fähigkeit, chronische Krankheiten zu überwinden. CML kann eine Schlüsselrolle bei den Behandlungsherausforderungen spielen, mit denen die späte Behandlung von CML konfrontiert ist. Obwohl das Aufkommen und die Ausweitung der TKI-Therapie in den letzten Jahrzehnten enorme Fortschritte bei CML-Patienten gebracht haben, sind viele unserer Patienten mit fortgeschrittener Behandlung immer noch mit Reaktionen, Mangel, Fortschreiten der Krankheit und unerträglichen Nebenwirkungen konfrontiert."

John Tsai, Leiter der globalen Arzneimittelentwicklung und Chief Medical Officer von Novartis Pharmaceuticals, sagte: „Novartis ist seit vielen Jahren führend in der CML-Forschung und hat die Prognose von Patienten erheblich verändert. Wir sind sehr stolz darauf, auf diejenigen reagieren zu können, die auf derzeit verfügbare TKIs nicht angemessen reagieren. Oder intolerante Patienten haben ein potenziell transformatives Medikament entwickelt: eine neue Art von STAMP-Inhibitor. Es gibt erhebliche unerfüllte medizinische Bedürfnisse im Post-CML-Temperament. Basierend auf diesen Ergebnissen glauben wir, dass Asciminib das Potenzial hat, Patient zu werden. Eine wichtige neue Option. Wir freuen uns darauf, Daten mit den Aufsichtsbehörden zu teilen und Daten weltweit einzureichen."

Chemische Struktur von Asciminib (Bildquelle: medchemexpress.cn)

In den letzten Jahren hat die Behandlung von CML Fortschritte gemacht. Bei der Behandlung von Ph + CML-Patienten können Ärzte zwischen einigen TKIs wählen, darunter Gleevec (Imatinib) und Tasigna (Nilotinib) von Novartis. Die meisten Patienten, die eine medikamentöse Therapie erhalten, sind nach 10 Jahren noch am Leben, aber sie haben immer noch das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit.

Obwohl Patienten, die gegen die Erstbehandlung resistent sind, zu einem anderen TKI (dh einer sequentiellen TKI-Therapie) wechseln können, zielen viele zugelassene Therapien auf dieselbe ATP-Bindungsstelle auf der ABL1-Kinase ab. Die Ähnlichkeit zwischen diesen Therapien bedeutet, dass Mutationen in einer Region der Kinase viele Medikamente unwirksam machen können. Mit anderen Worten kann eine sequentielle TKI-Behandlung mit einer erhöhten Arzneimittelresistenz und -intoleranz verbunden sein.

In der ASCEMBL-Studie erhielten 233 Patienten nach dem Zufallsprinzip Asciminib (40 mg zweimal täglich, n=157) oder Bosulif (500 mg einmal täglich, n=76). Die Daten zeigten, dass in der 24. Behandlungswoche die Asciminib-Gruppe eine höhere vollständige zytogenetische Ansprechrate als die Bosulif-Gruppe (CCyR: 40,8% gegenüber 24,2%) und eine höhere tiefe molekulare Ansprechrate (DMR): 10,8% in der Asciminib-Gruppe 8,9% der Patienten erreichten MR4 und MR4,5, verglichen mit 5,3% und 1,3% in der Bosulif-Gruppe.

Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen 3. Grades (AE) in der Asciminib-Gruppe und der Bosulif-Gruppe betrug 50,6% bzw. 60,5%. In der Asciminib-Gruppe betrug der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse abbrachen, 5,8%, verglichen mit 21,1% in der Bosulif-Gruppe. In ähnlicher Weise war die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse, die eine Dosisunterbrechung und / oder Dosisanpassung in der Asciminib-Gruppe erforderten, niedriger als in Bosulif (37,8% gegenüber 60,5%). Zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung wurde noch ein höherer Anteil der Patienten in der Asciminib-Gruppe als in der Bosulif-Gruppe behandelt (61,8% gegenüber 30,3%).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad ≥3 (Inzidenz> 10%) in der Asciminib-Gruppe waren Thrombozytopenie (17,3%) und Neutropenie (14,7%), während die Bosulif-Gruppe eine erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (14,5%) aufwies. Neutropenie (11,8%) und Durchfall (10,5%). Zwei Patienten (1,3%) in der Asciminib-Gruppe (ischämischer Schlaganfall und arterielle Embolie) starben; In der Bosulif-Gruppe starb ein (1,3%) Patient (unter septischem Schock). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (alle Grade; ≥ 20%): Thrombozytopenie (28,8%) und Neutropenie (21,8%) in der Asciminib-Gruppe, Durchfall (71,1%) und Übelkeit (46,1%) in der Bosulif-Gruppe, erhöhte ALT (27,6) %), Erbrechen (26,3%), Hautausschlag (23,7%), erhöhte Aspartataminotransferase (21,1%), Neutropenie (21,1%) und Thrombozytopenie (18,4%).