Von der EU zugelassener Pfizer Hedgehog Pathway Inhibitor Daurismo!

Pfizer gab kürzlich bekannt, dass die Europäische Kommission (EC) das gezielte Krebsmedikament Daurismo (Glasdegib) in Kombination mit einer niedrig dosierten Cytarabin (LDAC) -Chemotherapie zur Behandlung neu diagnostizierter (neuer oder sekundärer) adulter Patienten mit akuter myeloischer Leukämie ( AML), die nicht für eine Standard-Chemotherapie geeignet sind. Die Genehmigung basiert auf den Ergebnissen der Phase-II-Studie BRIGHT 1003. Die Daten zeigen, dass Daurismo + LDAC im Vergleich zu LDAC das Gesamtüberleben (OS) (8,3 Monate gegenüber 4,7 Monaten) nahezu verdoppelt und das Todesrisiko signifikant reduziert hat.54%.

Daurismo ist ein einmal täglich verabreichter oraler Hedgehog-Signalweg-Inhibitor, der im November 2018 von der US-amerikanischen FDA zugelassen wurde. Dieses Medikament ist der erste Hedgehog-Signalweg-Inhibitor, der für die Behandlung von AML zugelassen ist. Es ist für die Erstbehandlung neu diagnostizierter erwachsener Typ-2-AML-Patienten mit LDAC geeignet: (1) ältere AML-Patienten ≥ 75 Jahre; (2) Erwachsene Patienten mit AML, die aufgrund anderer Krankheiten nicht für eine intensive Induktionschemotherapie geeignet sind.

Es ist zu beachten, dass auf dem Arzneimitteletikett von Daurismo eine Black-Box-Warnung angezeigt wird, die Folgendes auffordert: (1) Daurismo kann zum Tod des Embryos oder zu schwerwiegenden Geburtsfehlern führen. Das Medikament hat im Tierversuch Embryotoxizität, fetale Toxizität und Teratogenität gezeigt. Sex. (2) Vor Beginn der Daurismo-Behandlung sollten Schwangerschaftstests bei Frauen mit reproduktivem Potenzial durchgeführt werden. Es wird empfohlen, dass Patientinnen mindestens 30 Tage nach der Behandlung mit Daurismo und nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. (3) Frauen haben das potenzielle Risiko, Daurismo durch männliches Sperma auszusetzen. Männliche Patienten sollten während der sexuellen Aktivität mit schwangeren Frauen oder Frauen mit reproduktivem Potenzial während der letzten Einnahme von Daurismo und mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis Kondome verwenden, um zu vermeiden, dass Frauen möglicherweise Drogen ausgesetzt sind.

Daurismo hemmt den Hedgehog-Signalweg durch Bindung und Hemmung des Smoothened (SMO) -Proteins. Das SMO-Protein ist ein Transmembranprotein, das am Hedgehog-Signalweg beteiligt ist, der eine entscheidende Rolle bei der Embryogenese spielt. Es wird jedoch angenommen, dass die abnormale Aktivierung des Hedgehog-Signalwegs bei Erwachsenen zur Entwicklung und zum Überleben von Krebsstammzellen beiträgt und eine Rolle beim Auftreten und der Entwicklung vieler Krebsarten spielt, einschließlich solider Tumoren und hämatologischer Malignitäten. In einem Mausmodell der Xenotransplantation von humaner AML hat Daurismo in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin (LDAC) eine stärkere Wirkung auf die Hemmung des Tumorvolumenanstiegs als Daurismo oder LDAC allein und reduziert gleichzeitig CD45+ / CD33+ im Knochenmark. Der Prozentsatz der Blasten .

Derzeit treibt Pfizer die klinische Entwicklung von Daurismo zur Behandlung verschiedener Krankheiten weiter voran. Nach Angaben von clinicaltrials.gov umfassen die laufenden klinischen Studien des Arzneimittels GG: Behandlung des neu diagnostizierten Glioblastoms, Behandlung der chronischen Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit, kombiniert mit zwei Standard-Decitabin-Therapien zur Behandlung von AML mit hohem Risiko für ältere Menschen Patienten, Rückfall oder refraktäre AML.

Daurismo (Glasdegib + Maleinsäure; Bildquelle: Daurismo-Rezeptetikett)

Masum Hossain, Regionalpräsident des Pfizer International Cancer Development Market, sagte:" Der Standard für die Behandlung von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie ist eine intensive Chemotherapie. Für viele ältere Patienten und Patienten mit bestimmten Gesundheitszuständen vor der Diagnose ist dies jedoch keine Option . Mit der Genehmigung von Daurismo durch die Europäische Kommission sind wir stolz darauf, unser jahrzehntelanges Engagement für Blutkrebspatienten weiter zu erfüllen, um diese neue Behandlungsoption für bestimmte Patienten mit akuter myeloischer Leukämie mit begrenzten europäischen Behandlungsmöglichkeiten bereitzustellen."

Laut Pau Montesinos, MD, behandelnder Arzt am Lafite University Hospital in Valencia, Spanien." Die BRIGHT 1003-Studie zeigte, dass Daurismo in Kombination mit niedrig dosiertem Cytarabin das Gesamtüberleben im Vergleich zu niedrig dosiertem Cytarabin allein fast verdoppelte. Akute Myelogenität, die zuvor behandelt wurde und einer intensiven Chemotherapie nicht standhalten kann Leukämiepatienten benötigen dringend neue Behandlungsoptionen. Ich freue mich darauf, diese neue Therapie zu nutzen, um das Überleben geeigneter AML-Patienten zu verlängern."

BRIGHT 1003 ist eine zentrale, randomisierte, offene, multizentrische, internationale klinische Phase-II-Studie. Insgesamt wurden 116 neue oder sekundäre AML-Erwachsene eingeschlossen, die zuvor keine Behandlung erhalten hatten und sich nicht für eine intensive Chemotherapie qualifizierten. In der Studie wurden diese Patienten zufällig im Verhältnis 2: 1 zwei Behandlungsgruppen zugeordnet, eine Gruppe erhielt Daurismo + LDAC und die andere Gruppe erhielt LDAC. Von den 78 Patienten, die Daurismo + LDAC erhielten, war mehr als die Hälfte (51%, 40) sekundäre AML oder entwickelte AML aufgrund einer früheren Blut- / Knochenmarkerkrankung oder einer früheren Krebsbehandlung. Diese 40 Patienten waren elf Die Patienten hatten eine Hypomethylierungstherapie erhalten. Aus den historischen Daten geht hervor, dass die Prognose dieser Patienten sehr schlecht ist und die Behandlungsmöglichkeiten auf die Teilnahme an klinischen Studien oder Palliativversorgung beschränkt sind.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass bei AML-Patienten, die keinen Anspruch auf eine intensive Chemotherapie hatten, die LDAC-Behandlung mit Daurismo + das Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu LDAC fast verdoppelte (medianes OS: 8,3 Monate gegenüber 4,3 Monaten, HR=0,463) 95% CI: 0,299-0,717). Dieser Unterschied zeigt, dass im Vergleich zu Patienten in der LDAC-Gruppe das Todesrisiko in der Daurismo + LDAC-Gruppe um 54% reduziert war (einseitiger p-Wert=0,0002).

In der Studie waren unter den Patienten, die Daurismo erhielten, die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20%) Anämie (45,2%), Blutungen (45,2%), Neutropenie (35,7%) und Übelkeit (35,7%), verminderter Appetit (33,3%), Müdigkeit (30,9%), Muskelkrämpfe (30,9%), Thrombozytopenie (30,9%), Fieber (29,7%), Durchfall (28,5%), Lungenentzündung (28,5%), Geruchsstörung (26,1%), periphere Ödeme (26,1%), Verstopfung (25,0%), Bauchschmerzen (25,0%), Hautausschlag (25,0%), Atemnot (25,0%), Erbrechen (21,4%), Gewichtsverlust (20,2%). Unter den mit Daurismo behandelten Patienten waren die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einer Dosisreduktion führten, Muskelkrämpfe (4,7%), Müdigkeit (3,5%), Neutropenie (3,5%), Anämie (2,3%) und Thrombozytopenie (2,3%). , EKG-QT-Verlängerung (2,3%). Unter den mit Daurismo behandelten Patienten waren Lungenentzündung (5,9%), Neutropenie (3,5%) und Übelkeit (2,3%) die häufigsten Nebenwirkungen, die zu einem dauerhaften Absetzen führten.