Roche Evrysdi beantragte Aufnahme in Japan und wurde in China überprüft!

Chugai Pharma, ein japanisches Pharmaunternehmen, das von Roche kontrolliert wird, gab kürzlich bekannt, dass es beim japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt (MHLW) einen neuen Arzneimittelantrag (NDA) für Risdiplam zur Behandlung von spinaler Muskelatrophie (SMA) eingereicht hat. In Japan hat MHLW risdiplam im März 2019 die Orphan-Arzneimittelbezeichnung für die Behandlung von SMA erteilt, und die NDA des Medikaments wird einer vorrangigen Überprüfung unterzogen.

Im August dieses Jahres wurde risdiplam (Markenname: Evrysdi) von der US FDA für die Behandlung von Kindern und Erwachsenen mit SMA-Patienten ab 2 Monaten zugelassen. Evrysdi ist ein flüssiges Präparat, das einmal täglich oral oder über ein Fütterungsrohr zu Hause verabreicht werden kann. Das Medikament kann verwendet werden, um Säuglinge, Kinder, Jugendliche und Erwachsene mit allen Arten (Typ 1, Typ 2 und Typ 3) von SMA zu behandeln.

Es ist erwähnenswert, dass Evrysdi die erste orale Therapie für SMA und die erste SMA-Therapie ist, die zu Hause verabreicht werden kann. Evrysdi ist ein motorischer Neuron-Überlebensgen 2 (SMN2) mRNA-Spleißmodifikator, der SMA behandelt, indem es die Produktion von motorischem Neuron-Überlebensprotein (SMN) erhöht. SMN-Protein wird im ganzen Körper verteilt und ist wichtig für die Aufrechterhaltung gesunder motorischer Neuronen und Bewegung.

In 2 klinischen Studien zeigte Evrysdi klinisch signifikante Verbesserungen der motorischen Funktion bei SMA-Patienten unterschiedlichen Alters und Krankheitsschweregrad (einschließlich Typ 1, Typ 2 und Typ 3). Säuglinge, die mit Evrysdi behandelt werden, können mindestens 5 Sekunden ohne Unterstützung sitzen, was ein gemeinsamer Meilenstein in der Bewegung im natürlichen Verlauf der SMA-Krankheit ist. Darüber hinaus verbesserte Evrysdi im Vergleich zur natürlichen Krankengeschichte auch das Überleben ohne permanente Beatmung nach 12 und 23 Monaten.

Als Evrysdi zugelassen wurde, gab die FDA auch einen Gutschein für die Priorologie für seltene Pädiatrie (Priority Review Voucher, PRV) für Genentech von Roche aus. Im Rahmen des anhaltenden Engagements für SMA-Patienten reichte Genentech auch Marketinganträge in Brasilien, Chile, Indonesien, Russland, Südkorea, China (Festland und Taiwan) ein.

Dr. Osamu Okuda, President und Chief Operating Officer von Chugai Pharmaceutical, sagte: "Als erstes orales Medikament zur Behandlung von SMA hat sich risdiplam in zwei klinischen Studien vom Typ 1, Typ 2 und Typ 3 SMA bei Säuglingen und erwachsenen Patienten als wirksam erwiesen. Klinisch signifikante therapeutische Wirkung. Ich glaube, dass Risdiplam einen wesentlichen Beitrag zur Behandlung von SMA leisten wird, und seine Wirksamkeit wurde nachgewiesen. Wir werden hart daran arbeiten, die behördliche Zulassung von Risdiplam zu erhalten, um SMA-Patienten in Japan diese neue orale Therapie so bald wie möglich anbieten zu können."

Das von der US FDA und der In Japan eingereichte Risdiplam basiert auf den Daten von 2 klinischen Studien. Diese beiden Studien stellen eine breite Palette von realen SMA-Populationen dar: Die FIREFISH-Studie wurde bei symptomatischen Säuglingen 2-7 Monate durchgeführt, SUNFISH Die Studie wurde bei Kindern und Erwachsenen im Alter von 2-25 Jahren durchgeführt. Unter ihnen ist die SUNFISH-Studie die erste und einzige Placebo-kontrollierte Studie mit erwachsenen Patienten mit Typ 2 und Typ 3 SMA.

——In der FIREFISH-Studie: (1) Gemessen an der dritten Ausgabe der Bailey Infant and Toddler Development Scale (BSID-III) konnten 41% (7/17) der Säuglinge, die die therapeutische Dosis erhielten, mindestens ohne Unterstützung 5 Sekunden sitzen. (2) 90% (19/21) der Säuglinge können nach 12 Monaten Behandlung ohne dauerhafte Beatmung überleben und sind mindestens 15 Monate alt. (3) 81% (17/21) der Säuglinge können nach mindestens 23 Monaten Behandlung ohne dauerhafte Beatmung überleben und sind 28 Monate oder älter (Median 32 Monate; Bereich 28-45 Monate). In der Naturgeschichte der unbehandelten infantilen SMA können Säuglinge nicht allein sitzen, und nur 25 % der Säuglinge werden voraussichtlich nach 14 Monaten ohne permanente Beatmung überleben.

——In der SUNFISH-Studie: (1) Verwendung der Motorfunktionsmessung 32-Skala (MFM-32) Gesamtpunktzahl, Im Vergleich zur Placebo-Gruppe hatten Kinder und Erwachsene, die eine Evrysdi-Behandlung erhielten, nach 12 Monaten eine klinisch signifikante motorische Funktion Signifikante und statistisch signifikante Verbesserungen (jeweils: 1,36 Punkte [95%CI: 0,61,2,11] vs. -0,19 Punkte [95% KI: -1,22, 0,84]; mittlere Differenz: 1,55 Punkte, p=0,0156). (2) Im Vergleich zur Basislinie wurde die Motorfunktion der oberen Gliedmaßen durch die modifizierte Messung des oberen Gliedmaßenmoduls (RULM) (Differenz: 1,59 Punkte, p=0,0028) verbessert, die ein sekundärer unabhängiger Motorfunktionsendpunkt der Studie ist.

In 2 Studien, Evrysdi hat eine gute Wirksamkeit und Sicherheit. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Fieber, Durchfall und Hautausschlag. Bei SMA, Säuglingsanfang SMA, die häufigsten unerwünschten Ereignisse sind ähnlich, zusätzlich zu den Infektionen der oberen Atemwege, Lungenentzündung, Verstopfung, und Erbrechen. Keine der beiden Studien fand behandlungsbezogene Sicherheitsbefunde, die zum Rückzug aus der Studie führten.

Die chemische Struktur von Risdiplam (Bildquelle: medchemexpress.cn)

Evrysdi ist eine orale Flüssigkeit. Sein pharmazeutischer Wirkstoff Risdiplam ist ein Survival Motor Neuron Gene 2 (SMN2) Spleißmodifikator, der entwickelt wurde, um das SMN-Proteinspiegel im zentralen Nervensystem und im peripheren Gewebe kontinuierlich zu erhöhen und aufrechtzuerhalten. Immer mehr klinische Beweise zeigen, dass SMA eine Multi-System-Krankheit ist, und der Verlust von SMA-Protein kann viele Gewebe und Zellen außerhalb des zentralen Nervensystems beeinflussen. Nach oraler Verabreichung stellt Risdiplam eine systemische Verteilung dar und kann das SMN-Proteinimzentrum im zentralen Nervensystem und im peripheren Gewebe kontinuierlich erhöhen. Es hat sich gezeigt, dass die motorische Funktion von Patienten mit Typ 1, Typ 2 und Typ 3 SMA verbessert wird.

Im Rahmen der Zusammenarbeit mit der SMA Foundation und PTC Therapeutics leitete Genentech die klinische Entwicklung von Evrysdi. Im Rahmen einer groß angelegten, umfangreichen und robusten klinischen Studie im SMA-Bereich forscht Evrysdi an mehr als 450 Menschen. Das Projekt umfasst Säuglinge von 2 Monaten bis 60 Jahre mit unterschiedlichen Symptomen und motorischen Funktionen, wie Skoliose oder Gelenkkontrakturen, sowie Patienten, die zuvor andere SMA-Therapien erhalten haben. Die klinische Studienpopulation des Medikaments soll eine breite, reale Population von SMA-Erkrankungen repräsentieren, mit dem Ziel, sicherzustellen, dass alle geeigneten Patienten behandelt werden können.

Derzeit führt Roche vier globale multizentrische klinische Studien durch (SUNFISH[NCT02908685], FIREFISH[NCT02913482], JEWELFISH[NCT03032172], RAINBOWFISH[NCT03779334]) zur Bewertung aller Arten von Evrysdi-Behandlungen (Typ 1, Typ 2, Typ 3) Die Wirksamkeit und Sicherheit von SMA und präsymptomatischem SMA in Neonaten.

Spinraza: Das weltweit erste SMA-Behandlungsmedikament, zugelassen in China

SMA ist eine motorische Neuronenerkrankung, die Muskelschwäche und Atrophie verursacht. Die Krankheit ist eine autosomal rezessive genetische Erkrankung, die durch genetische Defekte verursacht wird. Es kann Schäden an den Muskeln um den Körper des Patienten verursachen. Die Hauptmanifestation des Patienten ist systemische Muskelatrophie und Schwäche. Der Körper verliert nach und nach verschiedene motorische Funktionen, sogar Atmen und Schlucken. SMA ist der Killer für genetische Krankheiten Nummer eins bei Säuglingen unter 2 Jahren. Die Krankheit ist eine relativ häufige "seltene Krankheit" mit einer Prävalenz von 1:6000-1:10000 bei Neugeborenen. Nach entsprechenden Berichten, die aktuelle Zahl der SMA-Patienten in China ist etwa 3-5 Millionen.

Im Dezember 2016 wurde Spinraza (nusinersen), ein medikament von Biogen und seinem Partner Ionis entwickelt, zugelassen und wurde das weltweit erste Medikament zur Behandlung von SMA. Das Medikament ist ein Antisense-Oligonukleotid (ASO). Es wird durch intrathekale Injektion verabreicht und liefert das Medikament direkt an die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) um das Rückenmark. Es verändert das Spleißen von SMN2 Pre-Messenger RNA (pre-mRNA) und erhöht die Produktion von voll funktionsfähigen SMN-Proteinen. Bei SMA-Patienten führen unzureichende Mengen an SMN-Protein zu einer Verschlechterung der Funktion des Spinalmusmotors. In klinischen Studien verbesserte die Spinraza-Behandlung die motorische Funktion von SMA-Patienten signifikant.

Im Mai 2019 wurde die Novartis-Gentherapie Zolgensma (Onasemnogene abeparvovec) zugelassen und wurde zur weltweit ersten Gentherapie für SMA. Das Medikament verhindert das Fortschreiten der Krankheit, indem es kontinuierlich SMN-Protein nach einer einmaligen intravenösen Infusion exzessiumiert, die die zugrunde liegende Ursache von SMA lösen kann und die Lebensqualität der Patienten langfristig verbessern dürfte.

Auf dem chinesischen Markt wurde Spinraza Ende Februar 2019 für die Behandlung von Patienten mit 5q spinaler Muskelatrophie (5q-SMA) zugelassen. Diese Zulassung macht Spinraza zum ersten Medikament zur Behandlung von SMA auf dem chinesischen Markt. 5q-SMA ist die häufigste Art von SMA und macht etwa 95% aller SMA-Fälle aus. Diese Art von SMA wird durch die Mutation des SMN1 (Überlebensmotor-Neuronenproteins 1) auf Chromosom 5 verursacht, daher der Name 5q-SMA .