Der erste nukleare Exporthemmer Xpovio wurde für neue Indikationen in den Vereinigten Staaten zugelassen

Deqi Medical Partner Karyopharm Therapeutics gab kürzlich bekannt, dass die US Food and Drug Administration (FDA) die zweite Tumorindikation für Xpovio (Selinexor) zur Behandlung von rezidivierender oder refraktärer Diffusorität von mindestens 2 systemischen Therapien erwachsene Patienten mit großem B-Zell-Lymphom (DLBCL) zugelassen hat, einschließlich DLCBL, die durch follikuläres Lymphom (FL) verursacht werden.

Die Indikation wurde durch das beschleunigte Zulassungsverfahren der FDA auf der Grundlage von Remissionsratendaten zugelassen. Die weitere Zulassung dieser Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens in Bestätigungsstudien abhängen. Karyopharm plant außerdem, 2021 bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) einen Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen von Xpovio zur Behandlung von rezidivierendem oder refraktärem DLBCL zu stellen.

Es ist erwähnenswert, dass Xpovio derzeit die einzige monotherapeutische orale Therapie ist, die für die Behandlung von rezidivierendem oder feuerfestem DLBCL zugelassen ist. Zuvor hat die FDA Xpovio die Orphan-Arzneimittel-Qualifikation und die Fast-Track-Qualifikation für diese Indikation erteilt. Darüber hinaus ist Xpovio das erste und einzige Medikament, das von der FDA für Myelom und DLBCL zugelassen ist.

Xpovio ist ein erstklassiger, selektiver Nuklearexporthemmer (SINE). Im August 2018 haben Deqi Pharmaceuticals und Karyopharm Therapeutics eine strategische Zusammenarbeit zur gemeinsamen Entwicklung von 4 innovativen oralen Medikamenten geschlossen, darunter 3 SINE XPO1-Antagonisten Xpovio (Selinexor), eltanexor, verdinexor und ein PAK4- und NAMPT-Dual-Target-Hemmer KPT -9274. Im Januar 2019 wurde ATG-010 (Xpovio) in China zur klinischen Behandlung von refraktärem und rezidivierendem Multiplem Myelom zugelassen. Das Medikament ist auch der erste selektive nukleare Exporthemmer für multiples Myelom auf dem chinesischen Markt (SINE) entwickelt.

Im Juli 2019 erhielt Xpovio eine beschleunigte Zulassung der US FDA in Verbindung mit Dexamethason für den Einsatz in mindestens 4 Therapien und mindestens 2 Proteasomeninhibitoren (PI), mindestens 2 Immunsuppressiva (IMiD), einem monoklonalen Antikörper-Patienten mit Anti-CD38-Monoklon.

Es ist erwähnenswert, dass Xpovio der erste und einzige nukleare Exporthemmer (SINE) ist, der von der FDA zugelassen wurde. Darüber hinaus ist Xpovio auch das erste Medikament, das seit 2015 für ein neues Myelom-Ziel (XPO1) zugelassen ist.

Diese Indikation für DBLCL basiert auf den positiven Ergebnissen einer multizentrischen, einarmigen Phase IIb SADAL Studie. Die Studie wurde an 134 Patienten mit rezidivierender oder refraktärer DLBCL durchgeführt, die zuvor einen Median von 2 systemischen Therapien erhalten hatten (Bereich: 1-5). In der Studie erhielten die Patienten eine feste Dosis von 60mg Xpovio, oral zweimal täglich für einen Zeitraum von 4 Wochen. Patienten mit Keimmittel-B-Zellen (GCB) oder Nicht-GCB-Subtypen von DLBCL wurden ebenfalls in die Studie einbezogen.

Die Daten zeigen, dass die Gesamtansprechrate (ORR) der Xpovio-Behandlung 29 %, die gesamte Ansprechrate (CR) 13 % und die partielle Ansprechrate (PR) 16 % beträgt. Bei Patienten mit Remission überstieg die mediane Dauer der Remission (DOR) 9 Monate, 56 % der Patienten hatten eine Remissionsdauer von 3 Monaten, 38 % der Patienten 6 Monate und 15 % der Patienten 12 Monate. Diese Daten zeigen das Potenzial von Xpovio als neue und erste orale Therapie in einer Population von Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem DLBCL, die zuvor mindestens zwei Multi-Drogen-Therapien erhalten haben, nicht für Stammzelltransplantationen geeignet sind und extrem begrenzte Behandlungsschemas haben.

selinexor CAS NO:1393477-72-9 Strukturformel

Der wirkstoffpharmazeutische Bestandteil von Xpovio ist Selinexor, eine erstklassige, orale, selektive Kernexportinhibitor (SINE)-Verbindung, die durch Bindung und Hemmung des Kernexportproteins XPO1 (auch bekannt als CRM1) wirkt, was zu Tumorsuppressorproteinen in der Zellkernakkumulation führt, die ihre Tumorsuppressorfunktion neu starten und verstärken, was zu einer selektiven Apoptose von Krebszellen führt, während sie keine signifikanten Auswirkungen auf normale Zellen verursacht.

Im Mai dieses Jahres reichte Karyopharm eine weitere Xpovio-Ergänzungsanwendung (sNDA) bei der US FDA ein, um die Zulassung für Xpovio als neue Therapie zur Behandlung von Multiplem Myelom (MM) zu beantragen, das zuvor mindestens eine Therapie erhalten hatte. )Patient.

Diese sNDA basiert auf den positiven Top-Line-Ergebnissen der Phase-III-Studie BOSTON. Die Studie wurde bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem MM durchgeführt, die zuvor 1-3 Therapien erhalten hatten, und die wöchentliche Kombination von Xpovio und wöchentlich erlegte die Kombination von Velcade (Bortezomib, Bortezomib) und niedrig dosiertem Dexamethason (SVd), die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Velcade und Niedrigdosis-Dexamethason zweimal pro Woche (Vd). Vd ist eine Standardtherapie zur klinischen Behandlung von MM.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie den primären Endpunkt erreichte: Im Vergleich zur Vd-Behandlungsgruppe stieg das progressionsfreie Überleben (PFS) der SVd-Behandlungsgruppe um 4,47 Monate und einen Anstieg um 47% (medianes PFS: 13,93 Monate vs. 9,46 Monate) , Und das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod wurde signifikant um 30% reduziert (HR=0,70, p=0,0066). Zuvor war die Gesamtansprechrate (ORR) der SVd-Behandlungsgruppe im Vergleich zur Vd-Behandlungsgruppe ebenfalls deutlich gestiegen. In dieser Studie wurden keine neuen Sicherheitssignale in der SVd-Behandlungsgruppe beobachtet, und es gab kein Ungleichgewicht bei den Todesfällen zwischen den beiden Gruppen.

Wenn genehmigt, Xpovio wird eine wichtige Ergänzung des Behandlungsmodells für Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem MM bieten. Karyopharm bewertet derzeit das Potenzial von Selinexor bei der Behandlung einer Reihe von hämatologischen Malignitäten und soliden Tumoren in mehreren mid-to-late klinischen Studien, einschließlich Multiplem Myelom (MM), diffusem großen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und Liposarkom (SEAL Research), Endometriumkrebs.