US-amerikanische FDA verweigert Zulassung des NHE3-Inhibitors Tenapanor--2/2

Im Dezember 2017 hat Fosun Pharma von Ardelyx die exklusive Entwicklungs- und Kommerzialisierungslizenz für Tenapanor in China (einschließlich Festlandchina, Hongkong und Macau Special Administrative Regions) erhalten. Im September 2019 wurden Anträge auf klinische Studien mit Tenapanor-Tabletten IBS-C angenommen; im Dezember 2019 wurden Anträge auf klinische Studien mit Tenapano-Tabletten zur Hyperphosphatämie angenommen.

Bei der Behandlung von Reizdarmsyndrom reduziert Tenapanor die Aufnahme von Natrium durch den Dünndarm und Dickdarm, indem es NHE3 auf der oberen Oberfläche der Darmepithelzellen hemmt, was zu einer Erhöhung der Wassersekretion in das Darmlumen führt und dadurch den Darm beschleunigt Peristaltik und macht den Stuhl weicher und lockerer. Patienten mit RDS-C haben einen erhöhten Stuhlgang und weniger Bauchschmerzen. In Tiermodellen wurde auch gezeigt, dass Tenapanor Bauchschmerzen reduziert, indem es die viszerale Überempfindlichkeit und die intestinale Permeabilität reduziert. In einem Rattenmodell für Dickdarmüberempfindlichkeit reduzierte Tenapanor die viszerale Hyperalgesie (VHL) und normalisierte die Erregbarkeit der sensorischen Neuronen des Dickdarms.

In den USA wurde Tenapanor (Handelsname: Ibsrela, 50 mg Tabletten) im September 2020 von der FDA zugelassen. Das Medikament wird zweimal täglich oral zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit RDS-C eingenommen, um den Stuhlgang zu erhöhen und Bauchschmerzen zu lindern. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass bei der Behandlung von RDS-C das Etikett des Ibsrela-Arzneimittels von einer Black-Box-Warnung begleitet wird: Es weist darauf hin, dass bei pädiatrischen Patienten das Risiko einer schweren Dehydratation besteht. Das Medikament darf bei Patienten unter 6 Jahren nicht angewendet werden. Bei jungen Ratten kann Tenapanor zum Tod führen, vermutlich aufgrund von Austrocknung. Ibsrela darf bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren nicht angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ibsrela bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Tenapanor-Wirkungsmechanismus

Da die Funktion von NHE3 bei der Behandlung von Hyperphosphatämie bei CKD-Dialysepatienten darin besteht, Protonen (H+) auszutauschen und Natrium (Na+) zu absorbieren, hemmt Tenapanor NHE3 auf der Oberfläche von Darmepithelzellen und erhöht intrazelluläre Protonen (H+). Protonen (H+) straffen selektiv die Verbindungen zwischen den Zellen, was zu Konformationsänderungen der epithelialen Zellverbindungen führt, die phosphatspezifische Permeabilität reduziert, was zu parazellulären Wegen führt (parazelluläre Wege, der Hauptweg für die Aufnahme von Phosphat über die Nahrung) Die Absorption Phosphat wird reduziert, wodurch der Serum-Phosphor-Spiegel gesenkt wird. Der parazelluläre Weg bezieht sich auf den Weg, durch den Nährstoffe und Wasser durch die Tight Junctions zwischen benachbarten Epithelzellen in den Interzellularraum und dann ins Blut gelangen. Klinische und präklinische Daten zeigen, dass Tenapanor NHE3 hemmt und keinen Einfluss auf den Aufnahmeweg von Makromolekülen hat.

Ardelyx hat 3 klinische Phase-3-Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenapanor bei der Kontrolle des Serum-Phosphors bei erwachsenen Patienten mit CKD-Dialyse zu bewerten: (1) 2 Monotherapie-Studien – Kurzzeit-Monotherapie-Phase-3-Studie BLOCK (n=219, 12 Wochen .) ), Langzeittherapie mit Einzelwirkstoff, Phase-III-Studie PHREEDOM (n=423, 52 Wochen); (2) 1 Dual-Mechanism-Studie – Phase-3-Studie AMPLIFY (n=235, 4 Wochen), Bewertung der Tenapanor-Kombination Die Dual-Mechanism-Therapie von Phosphatbindern wird mit Einweg-Phosphatbindern verglichen.

Alle drei Phase-3-Studien erreichten die primären und die wichtigsten sekundären Endpunkte: Tenapanor, Kurzzeit-, Langzeit- und Kombination mit Phosphatbindern senkten die Serum-Phosphor-Spiegel signifikant. Ardelyx führt außerdem eine offene NORMALIZE-Erweiterungsstudie (n=171) durch, um die Fähigkeit von Tenapanor allein oder in Kombination mit Sevelamer zu untersuchen, normale Phosphorspiegel (2,5–4,5 mg/dl) zu erreichen.