Vier Schlüsselelemente und Entwicklungstrends der ADC-Arzneimittelentwicklung

Die ADC-Technologie (Antikörper-Wirkstoff-Konjugate) besteht darin, monoklonale Antikörper und Wirkstoffmoleküle über einen Linker miteinander zu verbinden, das spezifische Targeting von Antikörpern zu nutzen, um Wirkstoffmoleküle zu Zielgeweben zu transportieren, die systemischen toxischen Nebenwirkungen von Wirkstoffen zu reduzieren und das Fenster für die Wirkstoffbehandlung zu verbessern der Antikörpertherapie [1]. Nachdem das im Blut zirkulierende ADC an das Zielantigen gebunden hat, wird es durch Clathrin-vermittelte Endozytose internalisiert. Der internalisierte Komplex tritt dann in den Endosom-Lysosom-Weg ein und wird in den meisten Fällen zuerst zu den frühen Endosomen und dann zu den Lysosomen transportiert. Die saure Umgebung und proteolytische Enzyme bewirken den Abbau von ADCs enthaltenden Lysosomen, wodurch zytotoxische Arzneimittel in das Zytoplasma freigesetzt werden. Das freigesetzte zytotoxische Arzneimittel fließt dann in das Zytoplasma aus und induziert Apoptose durch DNA-Insertion oder Hemmung der Mikrotubuli-Synthese. Daher sind die richtigen Ziel-, Antikörper-, Linker- und zytotoxischen Nutzlasten zu den vier Schlüsselfaktoren geworden, die ADCs-Medikamente beeinflussen.

1. Die vier Kernelemente von ADC-Medikamenten

1.1 Auswahl des richtigen Ziels

Die erfolgreiche Entwicklung von ADC hängt von der spezifischen Bindung von Antikörpern an das Zielantigen ab. Das ideale ADC-Ziel ist eine hohe Expression auf der Oberfläche von Tumorzellen, eine geringe Expression oder keine Expression in normalen Geweben oder zumindest eine Beschränkung auf bestimmte Gewebe wie CD138, 5T4, Mesothelin, Leukämie und CD37. In normalen Geweben exprimierte Ziele nehmen ADC-Medikamente auf, was nicht nur zu&"Off-Target-GG" führt. toxische Wirkungen, reduziert aber auch die an Krebsgeweben angereicherte ADC-Dosis und reduziert das ADC-Arzneimittelbehandlungsfenster.

Die effektive ADC-Aktivität hängt mit der Anzahl der Antigene auf der Zelloberfläche zusammen. Studien haben gezeigt, dass zur Erzielung einer wirksamen ADC-Aktivität mindestens 104 Antigene auf der Zelloberfläche erforderlich sind, um sicherzustellen, dass eine tödliche Dosis von Zytostatika in die Zelle abgegeben wird. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Antigenen auf der Oberfläche von Tumorzellen (die durchschnittliche Anzahl von Antigenen pro Zelloberfläche beträgt etwa 5.000 bis 106) und die meisten ADC-Medikamente im klinischen Stadium haben einen durchschnittlichen DAR von 3,5 bis 4, sodass ADC-Medikamente an verabreicht werden Tumorzellen. Sehr wenig. Dies wird auch als einer der Hauptgründe für das klinische Versagen von ADC in Kombination mit herkömmlichen Zytostatika wie Methotrexat-, Paclitaxel- und Anthracyclin-Antibiotika angesehen.

Zusätzlich zur Spezifität und ausreichenden Expression sollte das optimale Zielantigen auch eine wirksame ADC-Internalisierung verursachen. Die Bindung des Antikörpers an das Oberflächenantigen der Zielzelle kann den Internalisierungsweg des Antikörper-Antigen-Komplexes in die Zelle auslösen, wodurch eine intrazelluläre Abgabe des Arzneimittels erreicht wird.

Gegenwärtig ist das Leukozytenoberflächendifferenzierungsantigen das erste weit verbreitete ADC-Ziel. Derzeit haben die 20 ADC-Medikamente im klinischen Entwicklungsstadium 10 Ziele (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) auf der Oberfläche des Leukozytenantigens. Viele ADC-Medikamente zielen weitgehend auf Leukozytenoberflächenantigene ab, da diese Antigene in Tumorgeweben stark exprimiert werden, nicht in normalen hämatopoetischen Geweben exprimiert werden oder in extrem geringen Mengen exprimiert werden.

Darüber hinaus wurde nach und nach festgestellt, dass einige feste Tumoroberflächenrezeptormoleküle geeignete klinische ADC-Ziele sind, wie PSMA bei Prostatakrebs, epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor EGFR und Nektin 4 aus Eierstockkrebsgewebe und andere ADC-Medikamente, die in die klinische Phase II eingetreten sind. Kadcyla wurde 2013 von der FDA mit dem Ziel HER2 zugelassen. Im Jahr 2019 wurde Padcev von der FDA mit dem Ziel NECTIN4 als zweites ADC-Medikamentenziel für die Behandlung von soliden Tumoren zugelassen.

1.2 Auswahl der Antikörper

Die hohe Spezifität von Antikörpermolekülen ist die Grundvoraussetzung, um die Wirksamkeit von ADC-Arzneimitteln zu erreichen und das zytotoxische Mittel an der Tumorstelle zu konzentrieren. Unter Berufung auf hochaffine spezifische Antikörper können zusätzlich zur Vermeidung der Toxizität für gesunde Zellen Antikörper ohne Tumorspezifität durch das Kreislaufsystem eliminiert werden, wodurch ADC-Arzneimittel zu&"abgereichert" werden. vor dem Erreichen von Tumorgeweben. Aus diesem Grund werden zytotoxische Arzneimittel üblicherweise an den Fc-Teil oder die konstante Region des mAb gebunden, um den Nachweis und die Bindung des Antigens zu verhindern.

Da diese 150 kDa-Antikörpermoleküle nicht nur mehrere natürliche Konjugationsstellen enthalten, sondern auch für andere Reaktionsstellen modifiziert werden können, sind alle ADC-Antikörper derzeit IgG-Moleküle. Der Vorteil des IgG-Moleküls ist seine hohe Affinität zum Zielantigen und eine längere Halbwertszeit im Blut, was zu einer erhöhten Akkumulation an der Tumorstelle führt. Im Vergleich zu anderen IgG-Molekülen weisen IgG1 und IgG3 eine viel stärkere antikörperabhängige Zytotoxizität (ADCC) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) auf. Da IgG3 jedoch eine kürzere Halbwertszeit aufweist, ist es keine ideale Wahl für ADC-Arzneimittel. Darüber hinaus ist das durch IgG1 in der Zelle gebildete Gelenk im Vergleich zu IgG2 und IgG4 leicht zu reduzieren, so dass es schwierig ist, ADC-Arzneimittel auf der Basis der Cysteinproduktion herzustellen. Da IgG1 ein relativ starkes ADCC und CDC, eine lange Halbwertszeit und eine einfache Produktion aufweist, werden die meisten ADC-Medikamente derzeit unter Verwendung von IgG1-Gerüsten konstruiert [3].

Die Immunogenität von ADC ist eine der Hauptdeterminanten der zirkulierenden Halbwertszeit. Frühe ADCs verwendeten monoklonale Maus-Antikörper, um eine starke akute Immunantwort (HAMA) im menschlichen Körper zu verursachen. Derzeit verwenden die meisten ADCs humanisierte Antikörper oder vollständig humanisierte Antikörper.

Im Allgemeinen sollte der ideale mAb für die ADC-Architektur ein humanisiertes oder vollständig humanisiertes IgG1-Molekül sein, das selektiv an Tumorzellen binden kann, ohne mit gesunden Zellen zu kreuzreagieren. Darüber hinaus kann die ADC-Internalisierung eher ein wichtiger als ein absoluter Faktor für eine erfolgreiche Behandlung sein.

1.3 Auswahl des Toxinmoleküls (Nutzlast)

Toxinmoleküle sind ein Schlüsselfaktor für den Erfolg der ADC-Arzneimittelentwicklung. Nur ein kleiner Teil des in den Körper injizierten Antikörpers reichert sich in festen Tumorgeweben an. Der erste besteht darin, subnanomolare toxische Moleküle zu haben (IC50-Wert von 0,01-0,1 nM). Geeignete Nutzlasten. Darüber hinaus müssen toxische Moleküle geeignete funktionelle Gruppen aufweisen, die gekoppelt werden können, eine starke Zytotoxizität aufweisen, hydrophob sind und unter physiologischen Bedingungen sehr stabil sind.

Die derzeit für die Entwicklung von ADC-Arzneimitteln verwendeten toxischen Moleküle lassen sich in zwei Kategorien einteilen: Mikrotubuli-Inhibitoren und DNA-schädigende Mittel sowie andere kleine Moleküle wie α-Amanitin (selektive RNA-Polymerase-II-Inhibitoren) werden ebenfalls untersucht [12]. Ersteres wird durch MMAE und MMAF (freies Medikament IC50: 10-11-10-9M) von Seattle's Genetics und DM1 und DM4 (freies Medikament IC50: 10-11-10-9M) vertreten, die von ImmunoGen's entwickelt wurden. Letzteres wird durch Calichemicin, Duocarmycine und Spirogens PBD (freies Medikament IC50< 10-9m)="" dargestellt.="" diese="" toxine="" haben="" entsprechende="" adc-medikamente,="" die="" im="" klinischen="" stadium="" erforscht="" und="" entwickelt="" werden="" müssen.="" viele="" unternehmen="" entwickeln="" auch="" ihre="" eigenen="" nutzlasten,="" wie="" beispielsweise="" nerviano="" medical="" sciences,="" mersanatherapeutics="" und="" andere="">

1.4 Auswahl des Linkers

Obwohl es wichtig ist, spezifische Antikörper und Nutzlasten nach Art der Tumorzellen auszuwählen, ist die Auswahl geeigneter Linker zur Einschränkung von Antikörpern und Nutzlasten im Hinblick auf Pharmakokinetik, Pharmakologie und therapeutische Fenster der Schlüssel für eine erfolgreiche ADC-Konstruktion. Der ideale Linker Die folgenden Bedingungen müssen erfüllt sein: (1) Der Linker muss im Blutkreislaufsystem stabil sein und kann schnell aktive Nutzlasten freisetzen, wenn er sich in oder in der Nähe der Tumorzellen befindet. Die Instabilität des Linkers führt zur vorzeitigen Freisetzung von Nutzlasten, was zu normalem Gewebe führt. Zellschaden. Es gibt auch eine klinische Studie, die zeigt, dass die ADC-Stabilität von Samtalkaloiden umgekehrt mit Nebenwirkungen zusammenhängt. Daher ist es für die Kombination von Antikörper, Tumorgewebe und Nutzlast sehr wichtig, den Linker mit der besten Stabilität zu bestimmen. (2) Sobald der ADC in das Zieltumorgewebe internalisiert ist, muss der Linker die Fähigkeit haben, schnell gespalten zu werden und toxische Moleküle freizusetzen. (3) Hydrophobizität ist auch ein wichtiges Merkmal, das vom Linker berücksichtigt wird. Hydrophobe Verknüpfungsgruppen und hydrophobe Nutzlasten fördern normalerweise die Aggregation kleiner ADC-Moleküle und verursachen so Immunogenität.

Linker werden derzeit in zwei Kategorien unterteilt: Eine sind spaltbare Linker (säurelabile Linker, spaltbare Protease-Linker, Disulfid-Linker), der Haupttyp von ADC-Arzneimitteln; Das andere sind nicht spaltbare Linker, und der Unterschied besteht darin, ob es in der Zelle abgebaut wird.

Der spaltbare Linker wurde entwickelt, um die Unterschiede in der Umgebung des Blutsystems und der Tumorzellen auszunutzen. Zum Beispiel sind säureempfindliche Linker normalerweise im Blut sehr stabil, aber in Lysosomen mit niedrigem pH-Wert instabil und bauen sich schnell ab, wobei freies aktives toxisches Molekül (Mylotarg (Gemtuzumab-Ozogamicin)) freigesetzt wird. In ähnlicher Weise sind Protease-spaltbare Linker, die gegenüber Proteasen empfindlich sind, im Blut stabil, aber in Proteasenreichen Lysosomen (die ihre spezifischen Proteinsequenzen erkennen) werden sie schnell gespalten, um aktive toxische Moleküle freizusetzen, genau wie Val-Cit. Die Bindung wird durch intrazelluläre schnell hydrolysiert Cathepsine (Adcetris (Brentuximab-Vedotin)). Der entworfene disulfidvernetzte Linker nutzt die Expression von intrazellulärem reduziertem Glutathion auf hohem Niveau, und die reduzierte Disulfidbindung setzt toxische Moleküle (IMGN-901 (Anti-CD56-Maytansin)) in der Zelle frei.

Der nicht spaltbare Linker besteht aus stabilen Bindungen, die gegen Protease-Abbau resistent sind, und ist im Blut sehr stabil. Es beruht darauf, dass ADC-Antikörperkomponenten durch Zytoplasma und lysosomale Proteasen vollständig abgebaut werden, und setzt schließlich eine Nutzlast frei, die mit Aminosäureresten verknüpft ist, die vom abgebauten Antikörper stammen, um Krebszellen abzutöten (z. B. Ado-Trastuzumab-Emtansin, T-DM1 oder Kadcyla). Gleichzeitig können ADC-Medikamente, die den Linker nicht spalten können, nicht extrazellulär freigesetzt werden und benachbarte Krebszellen nicht durch&"Bystander-Effekt GG" abtöten.

Natürlich hängt die Wahl des Linkertyps eng mit der Zielauswahl zusammen. Unter den ADC-Arzneimitteln mit spaltbarem Linker sind die Ziele B-Zell-Antigene (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), die sich in vivo als sehr wirksam erwiesen haben. Im Gegensatz dazu umfassen in ADC-Arzneimitteln mit nicht spaltbaren Linkern Ziele, von denen bestätigt wurde, dass sie in vivo endozytiert und schnell zu Lysosomen transportiert werden, CD22 und CD79b.

Es ist das ultimative Ziel von Linker, die spezifische Freisetzung von freien Arzneimitteln in Tumorzellen sicherzustellen, und die Kontrolle der Arzneimitteltoxizität ist ebenfalls sehr wichtig. Letztendlich ist eine Einzelfallanalyse erforderlich, um zu entscheiden, wie der geeignete Linker, das Ziel und das Giftmolekül optimal ausgewählt werden können, um die Wirksamkeit und Toxizität von ADC-Arzneimitteln auszugleichen.

2. Die Geschichte der ADC-Arzneimittelentwicklung zeigt die Veränderungen der vier Kernelemente

Die Entwicklung von Onkologiemedikamenten lässt sich bis in die Mitte des 20. Jahrhunderts zurückverfolgen. Es wurde entdeckt, dass Stickstoffsenf einzelne Knochenmark- und Lymphgewebe zerstört, indem er auf sich schnell teilende Krebszellen abzielt. Zu diesen Arzneimitteln gehören Folsäure- und Purinanaloga (Methotrexat und 6-Mercaptopurin), Inhibitoren / Promotoren der Mikrotubuli-Polymerisation (Vinca-Alkaloide und Taxane) und DNA-Zerstörer (Anthracycline und Stickstoff) Senf [2]. Da frühe Krebsbehandlungsmedikamente nicht nur auf Krebszellen abzielten, sondern auch eine tödliche Wirkung auf alle sich teilenden Zellen im Körper hatten, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten führte, schränkte dies die Dosierung des Arzneimittels und den therapeutischen Index des Arzneimittels (maximal toleriert) stark ein Dosis / minimale wirksame Dosis) ist sehr niedrig, das Behandlungsfenster ist eng. ADC-Medikamente können die selektive Abgabe toxischer Verbindungen an bestimmte Krebszellen ermöglichen.

2.1 ADC-Medikamente der ersten Generation

Unter den ADC-Arzneimitteln der ersten Generation passieren Antitumormittel wie Mitomycin C, Idarubicin, Anthracycline, N-Acetylmelphalan, Doxorubicin, Vinca-Alkaloide und Methotrexat hauptsächlich nicht spaltbare Der Linker (Amid oder Succinimid) ist monoklonal an die Maus gekoppelt Antikörper.

Im Jahr 2000 genehmigte die US-amerikanische FDA das erste Antikörper-konjugierte Medikament Gemtuzumab Ozogamicin (Handelsname Mylotarg, Wyeth, eine Tochtergesellschaft von Pfizer). Das Ziel war CD33. Gemtuzumab Ozogamicin besteht aus drei Teilen: 1) Rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG4-Kappa-Antikörper Gemtuzumab; 2) zytotoxisches N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin; 3) Säurespaltender Typ, bestehend aus 4- (4-Acetylphenoxy) butansäure (AcBut) und 3-Methyl-3-mercaptobutanhydrazid (Dimethylhydrazid) Functional Linker-Molekül. Das Linker-Molekül bindet Calicheamicin kovalent an den monoklonalen Antikörper, und das Arzneimittel-Antikörper-Verhältnis ADR beträgt durchschnittlich 2 zu 3. Nach der Endozytose durch Zielzellen setzt das Arzneimittel Calicheamicin durch Hydrolyse des Linkers frei, wodurch ein doppelsträngiger DNA-Bruch induziert wird, der zum Stillstand des Zellzyklus führt und Apoptose. Dieses Arzneimittel wird zur Behandlung von CD33-positiver akuter myeloischer Leukämie angewendet.

Später wurde festgestellt, dass Gemtuzumab Ozogamicin im Vergleich zu anderen Krebsmedikamenten keine signifikanten klinischen Vorteile aufweist und eine schwere Lebertoxizität aufweist. Im Jahr 2010, 10 Jahre nach der Notierung von Gemtuzumab Ozogamicin, ergriff es die Initiative, sich vom Markt zurückzuziehen. Mögliche Behandlungsmängel von Gemtuzumab Ozogamicin umfassen die Instabilität des Linkers, wodurch 50% des chemischen Arzneimittels in etwa 48 Stunden freigesetzt werden; Calicheamicin im Arzneimittel ist stark hydrophob, die Bindungsrate mit monoklonalem Antikörper beträgt 50%, die Toxizität ist hoch, CMC schlecht. Darüber hinaus gibt es Studien, die zeigen, dass der monoklonale Antikörper Gemtuzumab mit Effluxpumpen (MDR1 und MRP1) aus den Zellen entfernt werden kann und im Vergleich zu anderen Krebsmedikamenten keine signifikante klinische Wirkung hat.

2.2 ADC-Medikamente der zweiten Generation

Nach fast 10 Jahren rasanter Entwicklung von monoklonalen Antikörpern wurden wirksamere niedermolekulare Krebsmedikamente entdeckt (100-1000-mal). Die ADC-Medikamente der zweiten Generation haben bessere CMC-Eigenschaften als die ADC-Medikamente der ersten Generation. Vertreter von Arzneimitteln der zweiten Generation sind Brentuximab-Vedotin, Ado-Trastuzumab-Emtansin und Inotuzumab-Ozogamicin.

Die Medikamente der zweiten Generation haben jedoch ein enges therapeutisches Fenster. Der Hauptgrund ist, dass sie eine geringe Toxizität außerhalb des Ziels aufweisen und mit nicht bindenden niedermolekularen Arzneimittelantikörpern um Tumorziele konkurrieren. Die zweite Generation hat unterschiedliche Arzneimittelantikörperverhältnisse (DAR) von 0 bis 8. Normalerweise überschreitet der DAR 4, es zeigt eine geringe Toleranz, eine hohe Plasma-Clearance-Effizienz und eine geringe Wirksamkeit in vivo [3]. Beispielsweise beträgt Brentuximab-Vedotin 4, Ado-Trastuzumab-Emtansin 3,5 und Inotuzumab-Ozogamicin 6.

1) Adcetris

Brentuximab-Vedotin (Handelsname Adcetris) wurde gemeinsam von Seattle Genetics und Millennium (einer Tochtergesellschaft von Takeda Pharmaceuticals) entwickelt und im August 2011 von der US-amerikanischen FDA zugelassen. Das Ziel ist CD30, das aus drei Teilen besteht: 1) CD30 gegen Chimärismus Typ IgG1 kappa monoklonaler Antikörper Brentuximab; 2) Mikrotubuli-Inhibitor MMAE (Monomethylauristatin E); 3) Linkermolekül vom Protease-Spaltungstyp Maleimidocaproyl-Valyl-Citrullinyl-p-Aminobenzyloxycarbonyl (mc-Val-Cit-PABC). Der Linker koppelt MMAE kovalent über Cysteinreste an monoklonale Antikörper, und das Arzneimittel-zu-Antikörper-Verhältnis DAR beträgt durchschnittlich 3 zu 5. Nachdem Brentuximab-Vedotin von der Zielzelle internalisiert wurde, kann durch Protease gespaltenes MMAE an Tubulin binden und die Zelle&# 39 zerstören Das Mikrotubuli-Netzwerk führt zum Stillstand des Zellzyklus und zur Apoptose. Die Indikationen sind Hodgkin GG-Lymphom, systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom, Mantelzell-Lymphom und Mykose-Fungoide.

2) Kadcyla

Ado-Trastuzumab-Emtansin (Handelsname Kadcyla) wurde von Genentech (einer Tochtergesellschaft von Roche) entwickelt und im Februar 2013 von der US-amerikanischen FDA zugelassen. Das Ziel ist HER2, das aus drei Teilen besteht: 1) Trastuzumab gegen HER2 Anti; 2) Stabiler Thioetherlinker MCC (4- [N-Maleimidomethyl] cyclohexan-1-carboxylat); 3) Mikrotubuli-Inhibitor DM1 vom Maytansinderivat-Typ. Der MCC-DM1-Komplex heißt Emtansin. Das durchschnittliche Arzneimittelantikörperverhältnis DAR beträgt 3,5. Ado-Trastuzumab-Emtansin induziert einen Zellzyklusstillstand und eine Apoptose, indem es den HER2-Signalweg hemmt und das Mikrotubuli-Netzwerk zerstört. Die Indikation ist metastasierender Brustkrebs, der HER2-positiv ist und mindestens Trastuzumab und Taxan allein oder in Kombination erhalten hat.

3) Besponsa

Inotuzumab Ozogamicin (Handelsname Besponsa) wurde gemeinsam von Pfizer und USB entwickelt. Es wurde im Juni 2017 von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und im August 2017 von der US-amerikanischen FDA zugelassen. Das Ziel ist CD22, das aus drei Teilen besteht. Zusammensetzung: 1) Rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG4-Kappa-Antikörper Inotuzumab; 2) N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin, das intrazelluläre doppelsträngige DNA-Brüche verursachen kann; 3) Säure Instabiles spaltbares Linkermolekül, bei dem es sich um ein Kondensat handelt, das aus 4- (4-Acetylphenoxy) butansäure (AcBut) und 3-Methyl-3-mercaptobutanehydrazid (auch als Dimethylhydrazid bekannt) gebildet wird. Das Linkermolekül koppelt die Ladung von N-Acetyl-γ-Calicheamicin an den monoklonalen Antikörper. Die durchschnittliche Nutzlast jedes monoklonalen Antikörpers beträgt 6 und der Verteilungsbereich 2 bis 8. Wenn Inotuzumab Ozogamicin an das CD22-Antigen auf B-Zellen bindet, wird es in die Zellen internalisiert und das zytotoxische Mittel wird freigesetzt, um die Zellen zu zerstören. Die Indikation ist eine Monotherapie zur Behandlung von akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) mit rezidiviertem oder refraktärem CD22-positivem B-Zell-Vorläufer bei Erwachsenen, die für Patienten geeignet ist, bei denen mindestens ein Therapieversagen mit Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) aufgetreten ist. Erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B. -Zellvorläufer akute lymphoblastische Leukämie (ALL), die Philadelphia-Chromosomen-positiv sind (Ph +).

2.3 ADC-Medikamente der dritten Generation

Der Schlüssel zu den Arzneimitteln der dritten Generation ist die ortsspezifische Bindung, die Antikörper-konjugierte Arzneimittel mit klarem DAR sicherstellen kann. Darüber hinaus können Antikörperoptimierung, Linker und niedermolekulare Arzneimittel die therapeutische Wirkung von ADC-Arzneimitteln signifikant verbessern. Repräsentative Medikamente sind Polatuzumab-Vedotin, Enfortumab-Vedotin und Fam-Trastuzumab-Deruxtecan. Durch die spezifische Bindung von niedermolekularen Arzneimitteln an monoklonale Antikörper hat die Entwicklung von Antikörper-konjugierten Arzneimitteln mit einem DAR-Wert von 2 oder 4 die Arzneimitteltoxizität und die ungebundenen monoklonalen Antikörper nicht erhöht, die Arzneimittelstabilität und Pharmakokinetik signifikant verbessert. Arzneimittelaktivität und Bindungsaktivität an Zellen mit niedrigere Antigenspiegel.

1) Polivy

Polatuzumab Vedotin (Handelsname Polivy) wurde im Juni 2019 von der US-amerikanischen FDA zugelassen. Es wurde ursprünglich gemeinsam von Genentech (einer Tochtergesellschaft von Roche) und Seattle Genetics entwickelt. Später erhielt Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings) die Genehmigung für die Erforschung und Entwicklung von Arzneimitteln. Das Ziel ist CD79b, das aus drei Teilen besteht: 1) rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG1-kapppa-Antikörper Polatuzumab, der auf CD79b abzielt; 2) spaltbarer mc-val-cit-PABC-Linker (Maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-paminobenzyloxycarbonyl); 3) niedermolekulares Arzneimittel MMAE (Monomethylauristatin E). Der Antikörper und MMAE wurden über Linker kovalent an Cystein gekoppelt. Der durchschnittliche DAR betrug 3 bis 4. Es wurde zugelassen, in Kombination mit Bendamustin und Rituximab zur Behandlung von refraktärem Diffus verwendet zu werden. Erwachsener Patient mit B-Zell-Lymphom.

2) Padcev

Enfortumab Vedotin (Handelsname Padcev) wurde gemeinsam von Agensys (einer Tochtergesellschaft von Astellas) und Seattle Genetics entwickelt und im Dezember 2019 von der US-amerikanischen FDA zur Notierung zugelassen. Das Ziel ist NECTIN4, Enfortumab-Vedotin besteht aus drei Teilen: 1) Rekombinanter vollständig humaner monoklonaler IgG1-Kappa-Antikörper Enfortumab; 2) das spaltbare mc-val-cit-PABC-Linkermolekül, nämlich Maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl-Typ; 3) Das niedermolekulare Arzneimittel MMAE, Monomethylauristatin E. MMAE ist über Linker an das Cystein des monoklonalen Antikörpers gekoppelt, und das durchschnittliche Verhältnis des Arzneimittels zum monoklonalen Antikörper DAR beträgt 3,8: 1. Es ist für erwachsene Patienten zugelassen, die zuvor PD- erhalten haben. 1 oder PD-L1-Inhibitoren und platinhaltige Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom.

3) Enhertu

Fam-Trastuzumab Deruxtecan (Handelsname Enhertu) wurde im Dezember 2019 von der US-amerikanischen FDA zugelassen und von Daiichi Sankyo entwickelt. Fam-Trastuzumab-Deruxtecan ist ein Antikörper-konjugiertes Medikament gegen HER2 und besteht aus drei Teilen: 1) rekombinanter humanisierter monoklonaler Anti-HER2-Antikörper Trastuzumab vom IgG1-Kappa-Typ; 2) Cathepsin B spaltbares Tetrapeptid-GGFG-Molekül Typ Linker; 3) Camptothecinderivate mit einer Nutzlast der Topoisomerase I-Hemmung. Die Nutzlast ist über den Linker mit einem durchschnittlichen DAR-Wert von 8 an das Cystein des monoklonalen Antikörpers gekoppelt. Zugelassen für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die zuvor mindestens zwei Anti-HER2-Therapien erhalten haben .